EXERCICE 174


RETOUR AU SOMMAIRE


Autour d’un médicament : le Tamiflu®

L’oseltamivir, distribué sous la marque commerciale Tamiflu®, est un principe actif de médicament produit à partir de l’acide (-)-shikimique. Il est utilisé dans le traitement et la prophylaxie de certaines formes humaines du virus de la grippe.

 

Partie 1 

 

1) La formule de l’oseltamivir est :

EXERCICE1741.gif

Indiquer le nom des quatre fonctions chimiques présentes dans la molécule d’oseltamivir.

 

2) En 2008, une synthèse totale de l’oseltamivir à partir du 2,6-diméthoxyphénol a été mise au point. La première étape consiste à traiter le 2,6-diméthoxyphénol par le butanolate de potassium : on obtient un anion A. A réagit avec le 3-bromopentane, par un mécanisme de type SN2, pour conduire au composé B.

 

2-1) Préciser le rôle du butanolate de potassium  et écrire l’équation de la réaction mise en jeu.

2-2) Détailler le mécanisme de la réaction de A avec le 3-bromopentane, après avoir expliqué la signification du symbole SN2.

2-3) L’étape suivante est une monobromation de B par le dibrome.

2-3-1) Indiquer la formule du composé C obtenu.

2-3-2) Justifier l’orientation de la réaction.

2-3-3) La bromation se fait ici sans catalyseur parce que le composé B est beaucoup plus réactif que le benzène. Indiquer un catalyseur (nom et formule) utilisé habituellement dans ce type de réaction.

 

La synthèse industrielle conduit ensuite au dérivé dibromé qui, après sept autres étapes, permet d’aboutir en définitive au Tamiflu®.


Partie 2 : synthèse de l’acide (-)-shikimique

 

Données

Élément

H

C

O

Numéro atomique

1

6

8

 

Acide (-)-shikimique 

EXERCICE1742.gif

(la stéréochimie de l’atome de carbone n°5 n’est pas  précisée ici)

 

L’extraction de l’acide (-)-shikimique est réalisée à partir de la badiane mais son exploitation est limitée du fait de la lenteur de maturation du fruit et des variables climatiques, d’où l’intérêt d’une synthèse de ce produit.

 

1) Étude structurale de l’acide (-)-shikimique.

 

1-1) Que signifie le symbole (-) dans le nom : acide (-)-shikimique ?

1-2) Le nom officiel de l’acide (-)-shikimique est : acide (3S, 4R, 5S)-3,4,5-trihydroxy-1-cyclohexènecarboxylique.

1-2-1) Expliquer précisément, sur l’exemple de l’atome de carbone n°3, comment déterminer la configuration absolue indiquée.

1-2-2) Dessiner la molécule d’acide (-)-shikimique en précisant cette fois la stéréochimie autour l’atome de carbone n°5.

1-2-3) Montrer que le spectre infrarouge donné ci-dessous, est compatible avec la formule de l’acide (-)-shikimique :

SHIKIMIQUE.gif 

 

2) L’acide (-)-shikimique peut être obtenu également par voie de synthèse. Il est notamment synthétisé à partir du (E,E)-1,4-diacétoxybuta-1,3-diène :

EXERCICE1743.gif

Ce diester est chauffé dans le toluène à 90 °C en présence d'une quantité équimoléculaire d'acide prop-2-ènoïque pour conduire à la formation d'un mélange de produits qui ont tous la même formule brute C11H14O6. Après recristallisation dans un solvant approprié, on obtient majoritairement F, molécule cyclique dans laquelle tous les substituants sont en position cis par rapport au plan moyen du cycle.

 

2-1) Donner la formule semi-développée de l’acide prop-2-ènoïque.

 

 
2-2) On rappelle la réaction de Diels-Alder du buta-1,3-diène avec l’éthylène (ou éthène) :

 

DIELSALDER1

2-2-1) Recopier sur la copie le schéma de la réaction de Diels-Alder en l’appliquant aux composés étudiés. Donner la structure de F.

2-2-2) Pourquoi obtient-on un mélange avant recristallisation ?

 

2-3) La fonction acide carboxylique du composé F est transformée par action du diazométhane CH2N2 dans l'éthoxyéthane en un ester G qui fournit ensuite un produit H dont la formule est la suivante :

EXERCICE1744.gif

2-3-1) Donner la formule semi-développée de G.

2-3-2) Écrire la formule de Lewis du diazométhane.

2-3-3) Écrire l’équation de la réaction du diazométhane avec un acide carboxylique RCOOH.

2-3-4) Proposer une méthode pour transformer G en H.

 

2-4) H est alors agité dans l'acétone (propanone) en présence d'acide paratoluènesulfonique (acide 4-méthylbenzènesulfonique), pour fournir I (C15H22O8).

 

2-4-1) Rappeler l’équation de la réaction de l’acétone avec l’éthane-1,2-diol en milieu acide.

2-4-2) Donner le mécanisme de cette réaction, après avoir indiqué le rôle de l’acide paratoluènesulfonique.

2-4-3) Donner la formule semi-développée de I.

 

2-5) I, chauffé dans l'éthoxyéthane en présence d'une base non nucléophile, fournit un produit J (C13H18O6).Identifier l'atome d’hydrogène le plus acide de I. En déduire la formule de J.

2-6) J est finalement chauffé dans une solution aqueuse acidifiée puis saponifié à température ambiante et on obtient, après passage en milieu acide, pour conduire à l'acide shikimique. Indiquer la nature et l’intérêt des différentes réactions mises en jeu dans cette transformation.