EXERCICE 180
Synthèses
de l’acébutolol®
L’acébutolol® est un
bêta-bloquant. Ce type de médicament agit au niveau des récepteurs
bêta-adrénergiques, notamment du cœur, des vaisseaux et des bronches, comme
antagoniste des récepteurs β1 de l’adrénaline.
L’acébutolol®, en
général sous forme racémique, est utilisé dans la prise en charge de
l’hypertension artérielle et de l’infarctus du myocarde ; par ailleurs l’isomère S possède l’activité bêta-bloquante la plus importante.
Deux voies de synthèse de
l’acébutolol® sont étudiées dans ce sujet (parties II et III) ; ces deux
voies font intervenir l’épichlorhydrine, intermédiaire important dont la
synthèse fait l’objet de la partie I.
Les
trois parties du sujet sont indépendantes.
·
Partie I :
synthèse de l’épichlorhydrine
La synthèse industrielle de
l’épichlorhydrine est décrite ci-dessous :
Remarque : les réactifs HCl et
MnO2 permettent de former du dichlore in situ lors de la première étape. Le dichlore réagit ensuite avec
le propène pour conduire au produit A.
1.1.
Donner le nom des espèces B1 et B2
en nomenclature systématique.
1.2.
Préciser le nombre de
stéréo-isomères que possède l’épichlorhydrine. Justifier la réponse.
1.3.
Représenter chaque
stéréo-isomère de l’épichlorhydrine en utilisant la représentation de Cram
ci-dessous. Indiquer le (ou les) descripteur(s) R ou S associé(s).
1.4.
Écrire l’équation de la
réaction de formation de A à partir de dichlore et de propène.
Lors de l’étape D ® E, il y a simultanément acylation
du noyau benzénique et « déprotection » du groupe caractéristique du
phénol.
2.1. Recopier
la formule topologique de l’acébutolol® ; repérer précisément sur cette formule
tous les groupes caractéristiques et nommer les différentes familles
(fonctions) organiques correspondantes.
2.2. Proposer
une suite réactionnelle permettant d’obtenir C à partir du
4-aminophénol.
2.3. Justifier
la nécessité de protéger un groupe caractéristique du 4-aminophénol en formant C
au début de cette synthèse. Écrire l’équation de la réaction
« parasite » susceptible de se produire en l’absence de protection.
2.4.
Justifier l’utilisation du
Dean-Stark lors de l’étape C → D.
2.5.
Lors de l’étape D →
E, le catalyseur AlCl3 est introduit en large excès (2,6
équivalents de AlCl3 pour 1 équivalent de D) ;
expliquer.
2.6.
La vitesse de l’étape de
formation de l’Acébutolol® à partir du composé F a un ordre global égal
à deux. En déduire le type de réaction mis en jeu au cours de cette étape.
2.7.
Détailler le mécanisme de l’étape
de formation de l’Acébutolol® en partant du stéréo-isomère S de F. Donner la stéréochimie de l’isomère
obtenu et justifier la régiosélectivité de la réaction.
2.8.
Le stéréo-isomère S de l’acébutolol® a un pouvoir
rotatoire en solution dans le méthanol égal à : [α]
2.9.
Déterminer le rendement
global Rs1 de la première
voie de synthèse de l’acébutolol®.
2.10.
Les détails du spectre de
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
de D sont donnés dans le tableau ci-dessous. Attribuer les
signaux observés aux protons HA à HF. Compléter le
tableau en annexe 4. On utilisera les données figurant en fin d'énoncé.
|
d en ppm |
multiplicité |
intégration |
Constante
de couplage |
|
1,02 |
t |
3
H |
J
= 7,36 Hz |
|
1,77 |
m |
2
H |
|
|
2,33
|
t |
2
H |
J
= 7,36 Hz |
|
3,79 |
s |
3
H |
|
|
6,86 |
d |
2
H |
J
= 8,92 Hz |
|
7,05 |
s |
1
H |
|
|
7,42 |
d |
2
H |
J
= 8,92 Hz |
s :
singulet ; d : doublet ; t : triplet ; m :
multiplet
La
deuxième voie de synthèse est décrite ci-dessous :
Les
deux dernières étapes de cette voie se déroulent dans des conditions identiques
à la voie 1 décrite précédemment.
-
le sulfate de diméthyle (CH3)2SO4
est un agent méthylant analogue à un halogénure de méthyle comme CH3I ;
-
le rendement de formation
de H est de 72-75% en partant du phénol ;
-
M est
obtenu à partir de I de façon pratiquement quantitative.
3.1. Déterminer les formules topologiques des
espèces G, H, I, J, L et M et
compléter le tableau de l’annexe 5.
3.2. Donner la formule de l’électrophile
intervenant dans la nitration de H. Écrire l’équation de la réaction
conduisant à sa formation.
3.3. Détailler le mécanisme de la réaction : I
→ J. Donner le type et le nom de cette réaction. Justifier
l’orientation observée.
3.4. Indiquer le type de réaction correspond à
chacune des étapes : phénol → G et J →
K.
3.5. Calculer le rendement maximal Rs2 que peut atteindre cette
deuxième voie de synthèse de l’acébutolol®.
·
Partie
IV : Choix de la voie de synthèse de
l’acébutolol®
Rédiger un
court argumentaire proposant la voie de synthèse de l’acébutolol® à choisir,
compte tenu des informations disponibles. Indiquer les informations
complémentaires qui pourraient conforter ce choix. (10 lignes maximum)
Règles de
Shoolery :
Cas des
protons du groupe méthylène : X-CH2-Y
dH
(du groupe CH2) = 0,23 + dX + dY
(en ppm)
Valable dans 92 % des cas avec un écart d’environ 0,2 ppm
|
X ou Y |
Incrément dX (ou dY) |
X ou Y |
Incrément dX (ou dY) |
|
H |
0,34 |
OC(=O)OR |
3,01 |
|
CH3 |
0,68 |
OC(=O)Ph |
3,27 |
|
C=C |
1,32 |
C(=O)R |
1,50 |
|
C≡C |
1,44 |
C(=O)Ph |
1,90 |
|
Ph |
1,83 |
C(=O)OR |
1,46 |
|
F |
3,30 |
C(=O)NR2
ou H2 |
1,47 |
|
Cl |
2,53 |
C≡N |
1,59 |
|
Br |
2,33 |
NR2
ou NH2 |
1,57 |
|
I |
2,19 |
NHPh |
2,04 |
|
OH |
2,56 |
NHC(=O)R |
2,27 |
|
OR |
2,36 |
CF3 |
1,14 |
|
OPh |
2,94 |
NO2 |
3,36 |
Cas
des protons aromatiques :
dH = 7,28 + dRortho + dRméta + dRpara (en ppm)
|
Substituant |
Incrément dRortho |
Incrément dRméta |
Incrément dRpara |
|
-H |
0 |
0 |
0 |
|
-CH3 |
-0,18 |
-0,10 |
-0,20 |
|
-Ph |
0,30 |
0,12 |
0,10 |
|
-Cl |
0,03 |
-0,02 |
-0,09 |
|
-Br |
0,18 |
-0,08 |
-0,04 |
|
-I |
0,39 |
-0,21 |
-0,03 |
|
-OH |
-0,56 |
-0,12 |
-0,45 |
|
-OR |
-0,47 |
-0,09 |
-0,44 |
|
-OPh |
-0,29 |
-0,05 |
-0,23 |
|
-NHC(=O)CH3 |
0,12 |
-0,07 |
-0,28 |
|
-NHC(=O)R |
0,40 |
-0,20 |
-0,30 |
|
-C(=O)NH2 |
0,61 |
0,10 |
0,17 |
|
-OC(=O)Ph |
-0,09 |
0,09 |
-0,08 |
|
-C(=O)H |
0,56 |
0,22 |
0,29 |
|
-C(=O)R |
0,63 |
0,13 |
0,20 |
|
-C(=O)Ph |
0,47 |
0,13 |
0,22 |
|
-C(=O)OCH3 |
0,71 |
0,11 |
0,21 |
|
-NH2 |
-0,75 |
-0,25 |
-0,65 |
|
-NO2 |
0,95 |
0,26 |
0,38 |
Annexe 4 (à rendre avec la copie)
|
Protons |
δ
en ppm calculé
si nécessaire pour identifier les signaux |
δ
en ppm expérimental |
multiplicité |
intégration |
|
HA |
|
|
|
|
|
HB |
|
|
|
|
|
HC |
|
|
|
|
|
HD |
|
|
|
|
|
HE |
|
|
|
|
|
HF |
|
|
|
|
|
N-H |
|
|
|
|
Annexe 5 (à rendre avec la copie)
|
G |
H |
I |
|
|
|
|
|
J |
L |
M |
|
|
|
|