EXERCICE 21
Extrait
du Concours général des lycées -STL- 2000
THEMEGENERAL : L'ASPIRINE
Depuis les grecs, les décoctions de feuilles et d'écorce de saule étaient
préconisées pour combattre la fièvre et la douleur. En 1830, un pharmacien
français, H. Leroux en isole le principe actif et le nomme saliciline.
En 1838, R.Piria fabrique l'acide salicylique à
partir de la saliciline. En 1860, Kolbe
réussit la synthèse de l'acide salicylique à partir de du phénol et du
dioxyde de carbone et développe le procédé industriel. Mais cet acide est amer
et assez mal toléré au niveau gastrique. Des travaux de recherche permettent de
réussir à l'acétyler pour obtenir un composé moins agressif, l'acide
acétylsalicylique, appelé aussi aspirine.
L'aspirine a été fabriquée industriellement et commercialisée pour la première fois en 1899 par la firme allemande Bayer. C'est encore aujourd'hui l'un des produits pharmaceutiques les plus vendus au monde grâce à ses propriétés antipyrétique, analgésique et anti-inflammatoire. La consommation mondiale en est environ de 40 000 tonnes par an.
La Véganine (marque déposée), médicament prescrit dans le traitement symptomatique de la douleur et de la fièvre quelles que soient leur origine et leur intensité, associe les propriétés analgésiques et antiinflammatoires de l'aspirine, analgésiques et antipyrétiques du paracétamol et antalgiques et sédatives de la codéine.
Cet exercice comporte 3 parties indépendantes; la partie 1 porte sur la synthèse de l'aspirine, la partie 2 sur la synthèse du paracétamol et la partie 3 sur la détermination de la formule brute de la codéine.
Données :
- Acide sulfurique concentré
M = 98,07 g.mol-1 d = 1,835
pureté(en masse) : 95%
trés soluble dans l'eau
trés corrosif, provoque de graves brûlures, réaction
fortement exothermique avec l'eau.
- Anhydride acétique
M = 102,1 g.mol-1 qfus
= -73,1°C qéb=
139,5°C d = 1,082 pureté (en masse) : 99%
soluble dans
l'éthanol, l'éther et l'acétone
inflammable,
provoque des brûlures.
- C
M = 138,1 g.mol-1 qfus = 158°C
d = 1,082 pureté (en masse) : 99%
insoluble
dans l'eau, soluble dans l'éthanol et l'éther.
nocif en cas d'ingestion, irritant pour les yeux.
- Aspirine
M = 180,2 g.mol-1
peu soluble dans l'eau (3,3 g.L-1 à 25°C, 10 g.L-1 à 37°C), soluble dans l'éthanol et
l'éther.
toxique en cas d'ingestion.
- Ethanol absolu
M = 46,08 g.mol-1qfus = -114°C qéb= 78,2°C d = 0,789
soluble dans
l'eau, l'éther, l'acétone et le benzène.
trés inflammable, nocif par
inhalation et par ingestion.
- Masses molaires atomiques en g.mol-1
|
H |
O |
N |
C |
|
1,008 |
15,99 |
14,00 |
12,00 |
- Volume molaire dans les
conditions normales de température et de pression : Vm = 22,4 L.mol-1
1) Synthèse de l'aspirine:
A cause de ses propriétés médicamenteuses, la synthèse de l'aspirine a fait l'objet de trés nombreuses recherches.
1-1) Industriellement, le composé de départ de cette synthèse est le phénol.
1-1-1) Proposez deux modes d'obtention du phénol à partir du benzène comme seul
réactif organique
et de tous les réactifs minéraux et solvants nécessaires. Dans chaque cas,
écrire les équations
des réactions des différentes étapes et indiquer les conditions opératoires.
1-1-2) Décrire la méthode utilisée industriellement. Ecrire les équations des
réactions des différentes étapes
et indiquer les conditions opératoires. Indiquer la nature de l'autre produit
obtenu ainsi que sa
principale utilisation.
1-2) Le phénol
est ensuite traité par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et le
produit A obtenu est
parfaitement séché
avant son utilisation ultérieure. A est soumis à l'action du
dioxyde de carbone sous
pression (5 bar)
et à température moyenne (150-160°C). On obtient B (composé
disodique) avec un
excellent
rendement (95 à 100%). L'action d'une solution d'acide sulfurique sur B
conduit à C.
1-2-1) Ecrire les équations des trois réactions permettant de passer du phénol
à C et donner les
noms respectifs
des composés A B C(nom
systématique et nom usuel).
1-2-2) Quelle est la nature de la réaction A+ CO2 ----------> B ? Proposer un mécanisme pour cette réaction.
1-2-3) Par quelle autre méthode peut-on A obtenir à partir du
phénol? Ecrire l'équation de la réaction
correspondante.et indiquer les conditions opératoires
à respecter.
1-3) A peut être transformé en aspirine de deux façons différentes.
1-3-1) Un mélange de C et de chlorure d'acétyle (chlorure
d'éthanoyle) est chauffé lentement à 50°C
puis plus
rapidement à 90°C, température que l'on maintient pendant 7 ou 8 heures. On
laisse
cristalliser
pendant 3 ou 4 jours et on obtient l'aspirine avec un rendement voisin de 75%.
Ecrire
l'équation de la réaction et donner son mécanisme. Quelles précautions doit-on
prendre
expérimentalement pour cette réaction?
1-3-2) On peut aussi traiter C par l'anhydride acétique dans le
toluène à 90°C durant 20 heures puis
laisser
cristalliser l'aspirine pendant 3 ou 4 jours. Le rendement est alors proche de
100%.
1-3-2-1) Ecrire l'équation de la réaction.
1-3-2-2) On peut effectuer au laboratoire cette dernière étape de la synthèse
de l'aspirine.
Le mode
opératoire suivant est proposé : introduire dans un ballon 5,0 g de C
et 7 mL d'anhydride
acétique
puis, aprés agitation, 5 mL
d'acide acétique et 4 gouttes d'acide sulfurique concentré.
Aprés extraction du produit brut et recristallisation dans
un mélange eau-éthanol, on récupère
4,80 g
d'aspirine.
a) Calculer le rendement de cette synthèse.
b) Quel est le rôle de l'acide acétique dans cette étape de la synthèse?
c) Justifier le choix du mélange eau-éthanol comme solvant de
recristallisation.
1-3-3) Aurait-on pu obtenir l'aspirine par action de l'acide acétique sur C en milieu acide?
2) Synthèse du paracétamol :
La molécule de paracétamol ne
contient pas de groupe carboxyle (COOH) contrairement à l'aspirine.
Le paracétamol n'a donc pas certains de ses inconvénients comme l'irritation de
la muqueuse gastrique.
Il présente peu d'effets secondaires et n'intervient pas dans le processus de
coagulation du sang
comme l'aspirine. Trés bien toléré, la consommation
de ce médicament est en forte croissance. Le
composé de départ utilisé dans la synthèse industrielle du paracétamol est
aussi le phénol.
2-1) La première
étape consiste en la nitration du phénol. Elle conduit à la formation de deux
isomères de
position A1etA2 .
2-1-1) Décrire le mécanisme de la nitration du phénol.
2-1-2) On donne en annexe 1 les
spectres RMN de A1etA2 . Analyser ces deux spectres et
identifier A1etA2
.
2-1-3) Repérer, sur les spectres IR
donnés en annexe 1, les bandes caractéristiques des structures
respectives de A1etA2 (on ne demande pas une analyse complète
des deux spectres IR).
La table des nombres d'onde des
vibrations de valence et de déformation est donnée en annexe
II.
2-1-4) Seul l'isomère A1 est utile pour la synthèse du paracétamol.On sépare A1etA2 par entraînement
à la vapeur d'eau. Donner le
principe de l'entraînement à la vapeur d'eau et, en étudiant les structures de A1etA2
proposer une justification au fait
que seul , A2 est entraîné par la vapeur d'eau.
2-2) A1 est ensuite transformé en 4-aminophénol.
2-2-1) Indiquer les conditions de cette transformation.
2-2-2) Ecrire les équations des deux étapes successives sachant que dans la
première étape le
métal utilisé industriellement est
le fer et qu'il est transformé en fer(II).
2-3) Le paracétamol peut être obtenu par action du chlorure d'acétyle sur le 4-aminophénol.
2-3-1) Le chlorure d'acétyle peut réagir sur deux sites du 4-aminophénol. Ecrire les équations
des deux réactions correspondantes.
2-3-2) Sachant que le nom du paracétamol en nomenclature systématique est le
N-(4-hydroxyphényl)acétamide, proposer une justification de la régiosélectivité de la réaction.
2-3-3) Décrire le mécanisme de la réaction.
2-3-4) En général, on introduit dans le milieu réactionnel de la pyridine.
Indiquer son rôle.
Ecrire l'équation de la réaction
dans laquelle la pyridine intervient. Que se passerait-il si on n'introduisait
pas une base dans le milieu
réactionnel?
2-3-5) On peut aussi obtenir le paracétamol par action de l'anhydride acétique
sur le 4-amino-phénol
en présence d'acétate de sodium.
Ecrire l'équation de la réaction et expliquer le rôle de l'acétate
de sodium.
2-4) Analyser
succinctement (nombre de signaux, multiplicité des signaux) le spectre R.M.N du
paracétamol donné en annexe III.
3) Détermination de la formule brute de la codéine.
La codéine (ou méthylmorphine)
est présente dans l'opium en faible quantité (0,7 à 2,5 %)
3-1) La molécule de codéine comporte les éléments C,H,O,N.
L'analyse élémentaire
quantitative a donné les résultats suivants:
- La combustion complète d'un échantillon de masse m1 = 448 mg de codéine a conduit à la
formation d'une masse m2 =
1,19g de dioxyde de carbone et d'une masse m3
= 283 mg d'eau.
- Une masse m'1 = 598 mg de
codéine libère aprés oxydation complète, un volume de
diazote V= 22,4 mL
ce volume étant mesuré dans les CNTP.
Déterminer la
composition centésimale de la codéine en carbone,hydrogène, azote et oxygène.
3-2) La
spectrographie de masse a permis de déterminer la masse molaire de la codéine:
M= 299,4 g.mol-1.
Déterminer la
formule brute de la codéine.
3-3) Vérifier que la réponse donnée au 3-2 est compatible
avec la formule semi-développée de la
codéine
représentée ci-dessous:
3-4) Propriétés stéréochimiques de la molécule de codéine.
3-4-1)
Combien d'atomes de carbone asymétriques possède-t-elle?
3-4-2) Déterminer
la configuration absolue de l'atome de carbone portant le groupement hydroxy.
3-4-3) La
molécule de codéine est-elle chirale?