Synthèse de la 5,5'-diphénylhydantoïne

SYNTHESE DE LA 5,5-DIPHENYLHYDANTOÏNE

Synthèse d’un agent anticonvulsivant, la 5,5-diphénylhydantoïne ou phénantoïne :

Il est demandé de commencer la synthèse de la phénantoïne (2^ème étape) avant de procéder à l’oxydation de la benzoïne (1^ère étape).

La phénantoïne, découverte par le chimiste allemand Justus Liebig en 1838, est l’un des médicaments, avec le phénobarbital, les plus utilisés pour le traitement de l’épilepsie. On se propose ici de synthétiser la phénantoïne à partir de la benzoïne en deux étapes.

1) Première étape : oxydation de la benzoïne en benzile par l’acétate de cuivre (II)

L’équation de la réaction est :

1-1) Suivi de l’évolution de la réaction.

On souhaite suivre l’évolution de cette réaction par chromatographie sur couche mince.

Préparer trois plaques de silice. Sur chaque plaque, faire les dépôts suivants :

· la benzoïne de départ (solution à 1 % dans l’acétone)

· le benzile commercial (solution à 1 % dans l’acétone);

· des dépôts du milieu réactionnel à des temps différents :

Plaque 1 : t = 1 min de reflux, t = 5 min, t = 10 min

Plaque 2 : t = 15 min, t = 20 min, t = 25 min

Plaque 3 : t = 30 min, t = 35 min.

Pour cela, on prélèvera rapidement et avec précaution à l’aide d’une pipette pasteur, quelques gouttes du mélange réactionnel toutes les cinq minutes que l’on diluera dans un petit tube à hémolyse contenant 5 mL d’acétone.

L’éluant est un mélange cyclohexane – éthoxyéthane (1/3 – 2/3). La révélation sera effectuée sous UV à 254 nm.

1-2) Mode opératoire de la synthèse :

Dans un ballon de 100 mL convenablement équipé introduire 2,00 g de benzoïne, 3,80 g d’acétate de cuivre monohydraté, 15 mL d’acide acétique glacial et 5 mL d’eau.

Porter le mélange à reflux. Déclencher le chronomètre dès que le mélange est à reflux. Effectuer les différents prélèvements. Révéler les plaques CCM au fur et à mesure.

Arrêter le reflux lorsque que l’on peut considérer que la réaction est terminée (le reflux ne doit pas dépasser 45 min). Noter sur la feuille réponse le temps de reflux jugé nécessaire pour effectuer cette synthèse.

Filtrer sur büchner le mélange réactionnel chaud.

Transvaser le filtrat dans un bécher de 250 mL, rincer la fiole à l’eau glacée et refroidir le bécher de façon à ce que la cristallisation soit complète.

Mesurer le pH du filtrat avant le premier lavage.

Filtrer sur büchner, laver le gâteau avec de l’eau glacée en contrôlant la qualité des lavages (de nombreux lavages sont nécessaires). Faire contrôler la fin des lavages par un membre du jury.

Essorer et sécher le produit brut sur papier filtre. On appelle m₁ la masse de produit brut humide.

Sécher le produit à l’étuve à 80 °C. On appelle m₂ la masse de produit brut sec

1-3) Analyse :

Mesurer la température de fusion du benzile synthétisé.

2) Deuxième étape : synthèse de la phénantoïne à partir du benzile

L’équation de la réaction est :

2-1) Mode opératoire :

Dans un ballon de 200 mL convenablement équipé, dissoudre 2,00 g de benzile et 0,96 g d’urée dans 50 mL d’éthanol.

Ajouter 5 mL d’une solution aqueuse d’hydroxyde de potassium à 10 mol.L^-1.

Chauffer à reflux pendant 2 h.

Après refroidissement à température ambiante, ajouter 150 mL d’eau glacée en agitant.

Filtrer pour enlever le solide beige pâle qui est un sous-produit. Transvaser le filtrat dans un bécher de 400 mL.

Ajouter au filtrat, goutte à goutte et en agitant, de l’acide chlorhydrique à 6 mol.L^-1 jusqu’à ce que la précipitation de la phénantoïne soit complète.

Filtrer et laver le produit à l’eau glacée. On appelle m₃ la masse de produit brut humide. Partager cette masse en deux. Soit m₄ la masse de produit brut humide mise à l’étuve.

Sécher à l’étuve. Soit m₅la masse de produit brut sec.

Recristalliser le reste de produit (masse m₆) dans l’éthanol à 95 % en volume.

Sécher le produit à l’étuve (80 °C). On appelle m₇ la masse de produit purifié sec.

2-2) Analyse qualitative (chromatographie liquide haute performance)

Donner au jury le produit purifié pour une analyse en CLHP phase inverse (éluant : acétonitrile/eau (70/30) ; colonne en C18 ; UV : 225 nm ; solvant : acétonitrile).

3) Données et sécurité :

(Toutes les valeurs de températures de changement d’état sont données à p = 1,013 bar).

Acétate de cuivre monohydraté	M = 199,65 g.mol^-1 Soluble dans l’eau	R 22
Acétonitrile	M = 41,05 g.mol^-1	R 11-20/21/22-36 S 16-36/37
Acide acétique glacial	M = 60,05 g.mol^-1	R10-35 S 23-2-26-45
Acide chlorhydrique		R 8-35 S 1/2-23-26-36-45
Benzile	M = 210,24 g.mol^-1 Insoluble dans l’eau Soluble dans l’acide acétique.	R 36/37/38 S 26-36
Benzoïne	M = 212,25 g.mol^-1 t_f = 133 °C Peu soluble dans l’eau Soluble dans l’acide acétique
Cyclohexane	M = 84,16 g.mol^-1 T_e = 81 °C d = 0,78 (à 298 K)	R 11-38-50/53-65-67 S 9-16-25-33-60-61-62
Ethanol 95 %		R 11
éthoxyéthane (éther diéthylique)	M = 74,1 g.mol^-1 T_e = 35 °C d = 0,7 (à 298 K)	R 12-19-22-66-67 S 2-9-16-29-33
Hydroxyde de potassium	M = 56,1 g.mol^-1	R 22-35 S 1/2-26-36/37/39-45
5,5-diphénylhydantoïne (phénantoïne)		R 22/40/63 S 36/37
Acétone (propanone)	M = 58,1 g.mol^-1 T_e = 56 °C d = 0,8 (à 298 K)	R 11 S 2-9-16-23-33
Urée	M = 60,1 g.mol^-1 Soluble dans l'eau

4) Questions

4-1) Oxydation de la benzoïne en benzile par l’acétate de cuivre (II).

a. Calculer la masse théorique de benzile attendue.

b. Calculer le rendement de cette préparation (R1).

c. Interpréter les différentes CCM et expliquer comment on peut ainsi déterminer le temps de reflux suffisant pour effectuer cette synthèse.

d. Citer une autre technique de révélation de plaque CCM.

e. Expliquer pourquoi les cristaux sont lavés à l’eau froide et comment la qualité du lavage est contrôlée.

4-2) Synthèse de la phénantoïne à partir du benzile .

a. Calculer la masse théorique de phénantoïne attendue.

b. Calculer le rendement en produit brut (R2), le rendement de la recristallisation (R3) ainsi que le rendement en produit purifié (R4).

c. Rappeler les critères requis pour un bon solvant de recristallisation.

d. Expliquer l’expression « CLHP en phase inverse ».

e. Que signifie C18 ?

4-3) Analyses.

a. Les spectres IR A et B donnés en annexe 2 correspondent aux spectres des deux produits préparés. Identifier chaque spectre en justifiant le choix retenu.

b. Le spectre RMN-1H du benzile est fourni en annexe 1. Pour chacun des trois massifs, indiquer : la gamme de déplacements chimiques, la hauteur du signal d'intégration (en cm), le nombre de protons concernés et le groupe de protons correspondant.

Annexe 1 : spectre RMN-1H du benzile

Annexe 2 : Spectres infrarouge

Spectre A

Spectre B

Spectroscopie I.R.

Table des nombres d’onde des vibrations d'élongation et de déformation

C_tet : C tétragonal C_tre : C trigonal >C= C_di : C digonal -Cº

Liaison	Nature	Nombre d’onde (cm^-1)	Intensité F : fort ; m : moyen ; f : faible
O-H alcool libre	Elongation	3590-3650	F (fine)
O-H alcool lié	Élongation	3200-3600	F (large)
N-H amine	Élongation	3300-3500	m
N-H amide	Élongation	3100-3500	F
C_di-H	Élongation	~ 3300	M ou f
C_tri-H	Élongation	3030-3100	m
C_tri-H aromatique	Élongation	3000-3100	m
C_tet-H	Élongation	2850-2970	F
C_tri-H aldéhyde	Élongation	2700-2900	m
O-H acide carboxylique	Élongation	2500-3200	F à m (large)
CºC	Élongation	2100-2260	f
CºN nitriles	Élongation	2200-2260	F ou m
C=O anhydride	Élongation	1800-1850 1740-1790	F
C=O chlorure d’acide	Élongation	1790-1815	F
C=O ester	Élongation	1735-1750	F
C=O aldéhyde et cétone	Élongation	1700-1740 abaissement de ~ 20 à 30 cm^-1si conjugaison	F
C=O acide carboxylique	Élongation	1700-1725	F
C=O amide	Élongation	1650-1700	F
C=C	Élongation	1620-1690	m
C=C aromatique	Élongation	1450-1600	Variable ; 3 ou 4 bandes
N=O (de –NO₂) Conjugué	Élongation	1500-1550 1290-1360	F
N=N	Élongation	1400-1500	f ; parfois invisible
C=N	Élongation	1640-1690	F ou m
N-H amine ou amide	Déformation	1560-1640	F ou m
C_tet-H	Déformation	1430-1470	F
C_tet-H (CH₃)	Déformation	1370-1390	F ; 2 bandes
O-H	Déformation	1260-1410	F
P=O	Élongation	1250-1310	F
C_tet-O-C_tet (étheroxydes)	Elongation	1070-1150	F
C_tet-OH (alcools)	Élongation	1010-1200
C_tet-O-C_tri (esters) C_tri-O-C_tri (anhydrides)	Élongation	1050-1300	F ; 1 ou 2 bandes
C-N	Élongation	1020-1220	m
C-C	Élongation	1000-1250	F
C-F	Élongation	1000-1040	F
C_tri-H de -HC=CH- (E) (Z)	Déformation Déformation	960-970 670-730	F m
C_tri-H aromatique monosubstitué	Déformation	730-770 et 680-720	F ; 2 bandes
C_tri-H aromatique o-disubstitué m-disubstitué p-disubstitué	Déformation Déformation Déformation	735-770 750-800 et 680-720 800-860	F F et m ; 2 bandes F
C_tri-H aromatique 1,2,3 trisubstitué 1,2,4 trisubstitué 1,3,5 trisubstitué	Déformation Déformation Déformation	770-800 et 685-720 860-900 et 800-860 810-865 et 675-730	F et m ; 2 bandes F et m ; 2 bandes F et m ; 2 bandes
C_tet-Cl	Élongation	600-800	F
C_tet-Br	Élongation	500-750	F
C_tet-I	Élongation	» 500	F

Spectroscopie RMN du proton.

Domaines de déplacements chimiques des protons des groupes M (méthyle CH₃, méthylène CH₂ et méthyne CH)

en a ou en b de groupes caractéristiques.

type de proton

d en ppm

type de proton

d en ppm

M‑CH₂R

M‑C=C

M‑CºC

M‑Ph

M‑F

M‑Cl

M‑Br

M‑I

M‑OH et M‑OR

M‑OPh

M‑O‑CO‑R

M‑O‑CO‑Ph

M‑CHO et M‑CO‑R

M‑CO‑Ph

M‑CO‑OH et M‑CO‑OR

M‑CO‑NR₂

M‑CºN

M‑NH₂ et M‑NR₂

M‑N⁺R₃

M‑NH‑CO‑R

M‑NO₂

M‑SH et M‑SR

0,8-1,6

1,6-2,0

1,7-2,8

2,2-2,8

4,2-4,8

3,0-4,0

3,4-4,1

3,1-4,2

3,2-3,6

3,8-4,6

3,6-5,0

3,8-5,0

2,1-2,6

3,8-5,0

1,8-2,6

1,8-2,2

2,2-3,0

3,0-3,6

3,0-3,8

4,1-4,4

2,1-5,1

M‑C‑CH₂R

M‑C‑C=C

M‑C‑CºC

M‑C‑Ph

M‑C‑F

M‑C‑Cl

M‑C‑Br

M‑C‑I

M‑C‑OH et M‑C‑OR

M‑C‑OPh

M‑C‑O‑CO‑R

M‑C‑O‑CO‑Ph

M‑C‑CHO

M‑C‑CO‑R

M‑C‑CO‑Ph

M‑C‑CO‑OR

M‑C‑CO‑NR₂

M‑C‑CºN

M‑C‑N⁺R₃

M‑C‑NH‑CO‑R

M‑C‑NO₂

M‑C‑SH et M‑C‑SR

0,9-1,6

1,0-1,8

1,2-1,8

1,1-1,8

1,5-2,2

1,5-2,0

1,8-1,9

1,7-2,1

1,2-1,8

1,3-2,0

1,3-1,8

1,6-2,0

1,1-1,7

1,1-1,8

1,1-1,9

1,1-1,8

1,2-2,0

1,4-2,0

1,1-1,9

1,6-2,5

1,3-1,9

Domaines de déplacements chimiques de divers protons.

type de proton

d en ppm

type de proton

d en ppm

>C(cycle)=CH₂

>C=CH₂

‑C=CH‑

‑C=CH‑ (cyclique)

R‑CºC‑H

Ar‑H

>C=CH‑CO‑

‑CH=C‑CO‑

R‑CHO

Ar‑CHO

H‑CO‑O‑

H‑CO‑N<

4,6

5,3

5,1

5,3

3,1

7,0-9,0

5,9

6,8

9,9

8,0

‑CO‑OH

>C=C‑OH

PhH

R‑OH

Ar‑OH

Ar‑OH (avec liaison H intramoléculaire)

R‑NH‑

Ar‑NH

R‑CO‑NH‑

CHCl₃

H₂O

8,5-13

11-17

7,2

0,5-5,5

4,0-7,5

5,5-12,5

0,5-3,0

3,0-5,0

5,0-8,5

7,2

»5,0

N° de poste :

Première étape : oxydation de la benzoïne en benzile par l’acétate de cuivre (II).

Temps de reflux suffisant pour la synthèse
Masse de benzile brut humide	m₁ =
Masse de benzile brut sec	m₂ =
Rendement en benzile brut (R1)
Aspect du benzile
Température de fusion

Deuxième étape : synthèse de la phénantoïne à partir du benzile.

Masse de phénantoïne brute humide	m₃ =
Masse de phénantoïne brute humide mise à l’étuve	m₄ =
Masse de produit brut sec	m₅ =
Masse de produit brut humide mis à recristalliser	m₆ =
Masse de produit purifié sec	m₇ =
Aspect de la phénantoïne purifiée
Rendement en phénantoïne brute (R2)
Rendement de recristallisation (R3)
Rendement en phénantoïne pure (R4)