SYNTHESE DU ZYBAN

Chlorure de (±)-2-(t-butyl-ammonium)-3’-chloropropiophénone

Depuis le 1^er février 2007, il est interdit de fumer dans tous les lieux publics suite à la prise de conscience des nombreuses conséquences néfastes du tabagisme y compris passif sur la santé. Pour aider au sevrage tabagique, l’industrie pharmaceutique a développé toute une gamme de médicaments. La nicotine, présente dans les cigarettes, est le principal responsable de la dépendance au tabac. Elle est classée parmi les substances psychotropes en tant que stimulant du système nerveux central. La fumée de cigarette est un aérosol composé de particules solides dispersées dans une phase gazeuse. Elle contient plus de 4000 composés chimiques dont des métaux lourds et des pesticides toxiques. Plus de 50 de ces substances sont des carcinogènes (c’est-à-dire qu’elles peuvent provoquer le développement d’un cancer). Ils proviennent, pour moitié, de la feuille de tabac vert. Le reste apparaît pendant le procédé de séchage ou est ajouté par les fabricants pour rehausser l’arôme ou atténuer l’irritation de la gorge et des voies respiratoires (édulcorant, menthol…). Une partie importante est créée par réaction chimique lors de la combustion du tabac.

FUMER NUIT GRAVEMENT A VOTRE SANTE ET A CELLE DE VOTRE ENTOURAGE

Composition de la phase gazeuse de la fumée	Type de toxicité	Quantité dans le courant principal /cigarette
Monoxyde de carbone	Toxique	26,8 - 61 mg
Benzène	Cancérogène	1500 µg
3-vinylpyridine	Suspect cancérigène	300 – 450 µg
Cyanure d’hydrogène	Toxique	14 – 110 ng
Hydrazine	Suspect cancérigène	90 ng
Oxydes d’azote (NO_x)	Toxique	500 – 2000 µg
N-nitrosodiméthylamine	Suspect cancérigène	200 – 1040 µg
N-nitrosopyrrolidine	Suspect cancérigène	30 – 390 ng

Le chlorure de (±)-2-(t-butyl-ammonium)-3’-chloropropiophénone est le principe actif du Zyban, médicament prescrit pour aider les fumeurs à arrêter de fumer.

On se propose de synthétiser ce principe actif, noté (3) à partir du métachloropropiophénone, noté (1). La transformation s’effectue suivant deux réactions :

* 1^ère réaction : bromation de la métachloropropiophénone (1) :

* 2^ère réaction : réaction de substitution de la 2-bromo-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one, notée (2), par la t-butylamine suivie d’une acidification (permettant d’obtenir le chlorure d’ammonium et non l’amine secondaire) :

Les deux réactions s’effectuent dans le même milieu réactionnel, l’une à la suite de l’autre.

1) Mode opératoire :

1-1) Avertissement :

Les vapeurs de dibrome étant extrêmement toxiques :

· toute trace de dibrome devra être neutralisée par une solution d’hydroxyde de sodium à 20 %.

· toutes les manipulations se feront sous la hotte.

1-2) Bromation de la métachloropropiophénone (1) :

· Placer 2,0 g de m-chloropropiophénone (1) dans un ballon bicol de 100 mL. Dissoudre le solide dans 10,0 mL de dichlorométhane.

· Équiper le ballon d’une ampoule de coulée isobare bouchée et d’un réfrigérant à boules surmonté d’un piège à vapeurs selon le montage suivant (la solution de neutralisation sera une solution de soude à 20 %) :

· Introduire un barreau aimanté dans le ballon bicol puis mettre sous agitation magnétique.

· Introduire 12,0 mL d’une solution de dibrome dans le dichlorométhane (de concentration molaire 1,0 mol.L^-1) dans l’ampoule de coulée isobare.

· Tout en agitant, ajouter quelques gouttes de solution de dibrome dans le ballon. Une décoloration de la solution doit être observée. Si cela ne se produit pas, chauffer le ballon avec un sèche-cheveux. Si aucun changement de couleur ne se produit, ajouter rapidement quelques gouttes d’acide chlorhydrique concentré dans le ballon.

· Une fois la décoloration observée, ajouter goutte à goutte la solution de dibrome. Régler le débit de telle sorte à ce que la solution se décolore avant l’ajout suivant.

· Lorsque l’addition est terminée, retirer l’ampoule de coulée isobare et transformer le montage de manière à effectuer une distillation simple.

Attention : des vapeurs acides peuvent se dégager du ballon réactionnel ; Neutraliser les traces de dibrome encore présentes dans l’ampoule de coulée isobare.

· Placer la calotte chauffante sur l’agitateur magnétique puis éliminer le solvant en réglant la sonde de température à 80 °C.

Appeler un membre du jury pour le réglage de la sonde.

· Lorsque la distillation est terminée, revenir à température ambiante. Le ballon contient alors le dérivé bromé (2) qui est utilisé dans la prochaine étape.

1-3 Obtention du principe actif (3) :

· Retirer les éléments constituants le montage de distillation simple et ne conserver que le ballon contenant le produit (2).

· Introduire un mélange de 10 mL de t-butylamine et de 10 mL de N-méthylpyrrolidinone (NMP) dans le ballon.

· Porter le mélange réactionnel à reflux, sous agitation vigoureuse durant 20 minutes (la sonde de température du système chauffant doit être réglée à 85 °C).

· Refroidir dans un bain de glace.

· Transférer ensuite le mélange réactionnel dans une ampoule à décanter. Ajouter 50 mL d’eau, puis procéder à trois extractions avec 30 mL d’éther diéthylique.

· Réunir les phases organiques. Procéder alors à trois lavages avec 25 mL d’eau.

· Sécher la phase organique au carbonate de sodium anhydre.

· Recueillir la phase organique dans un grand bécher préalablement plongé dans un cristallisoir rempli de glace.

· Ajouter goutte à goutte, tout en maintenant une agitation magnétique, un mélange 20/100 en volume d’acide chlorhydrique concentré et d’alcool isopropylique jusqu’à obtenir un pH inférieur à 3.

· Filtrer sur verre fritté le solide obtenu puis le laver avec un minimum d’éther diéthylique.

· Sécher à l’étuve (60 °C) le produit obtenu jusqu’à masse constante (masse m₁).

· Réaliser une chromatographie sur couche mince. On réalisera les dépôts des espèces suivantes en solution à 1 % dans l’acétone :

* métachloropropiophénone commercial (1) (fournie)

* produit synthétisé (à préparer).

L’éluant est un mélange CH₂Cl₂ / CH₃OH (19 / 1 en volume). La révélation sera effectuée sous radiation UV à 254 nm.

· Préparer 5 mg de produit synthétisé dans un pilulier. Appeler le jury pour qu’il procède à une analyse de pureté HPLC. Stocker le reste de produit synthétisé dans une boîte de pétri sur laquelle figureront nom et numéro de poste.

2) Données

Les températures de changement d’état sont données sous pression atmosphérique normale.

Significations des phrases R et S

Produit	Données physiques	Risques et sécurité
m-chloro propiophénone (1)	M = 168,62 g.mol^-1 T_fus = 45 - 50°C		S 24/25
Chlorure de (±)-2-(t-butyl-ammonium)-3’-chloropropio-phénone (3)	M = 276,20 g.mol^-1 Peu soluble dans le mélange HCl_conc /alcool isopropylique pK_A ≈ 8		R : 22 S 36
Dichlorométhane	M = 84,93 g.mol^-1 d = 1,32 T_eb = 39 – 40 °C n_D²⁰ = 1,4240		R : 40 S 23 24/25 36/37
Solution de soude	20 % en masse
Dibrome	M = 159,82 g.mol^-1 d = 3,11		R 26 35 50 S 7/9 26 45 61

Acide chlorhydrique concentré

M = 36,45 g.mol^-1

37 % en masse

d = 1,18

R 34 37

S 26 45

t-butylamine

M = 73,13 g.mol^-1

T_eb = 46 °C

d = 0,69

R 11 20 25 34

S 16 28A 36/37/39 45

N-méthylpyrrolidinone (NMP)

M = 99,13 g.mol^-1

T_eb = 202 °C

d = 1,03

R 36/38

S 41

Éther diéthylique

T_eb = 35 °C

d = 0,714

R12 19 22 66 67

S 9 16 29 33

Alcool isopropylique

M = 60,10 g.mol^-1

T_eb = 81 – 83 °C

d = 0,78

R 11 36 67

S 7 16 24/25 26

Acétone

(propanone)

M = 58,08 g.mol^-1

T_eb = 56 °C

d = 0,78

R 11 36 66 67

S 9 16 26

Méthanol

M = 32,04 g.mol^-1

T_eb = 61°C

d = 0,79

R 11-23/25

S 7-16-24-36/37-45

3) Questions

3-1) Calcul du rendement

Le composé (1) sera noté sous la forme Ar—CO—CH₂—CH₃. L’équation de la réaction de bromation s’écrit :

Ar—CO—CH₂—CH₃ + Br₂ = Ar—CO—CHBr—CH₃ + HBr

Q1 : Calculer la quantité de matière attendue en composé bromé (2) formé dans le milieu réactionnel. On pourra utiliser les abréviations (1) et (2) pour désigner les espèces chimiques intervenant dans l’équation de la réaction.

Q2 : Écrire l’équation de la réaction qui s’effectue dans l’étape 1) de la deuxième réaction (réaction avec la t-butylamine).

Q3 : Déterminer une relation entre la quantité de matière en composé bromé (2) et en composé final (3). Justifier la réponse.

Q4 : Calculer la masse de composé final (3) attendue. En déduire le rendement R de la réaction.

3-2) Obtention de la 2-bromo-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one (2)

Q5 : Justifier l’emploi d’un piège à gaz en identifiant la (les) espèce(s) chimique(s) qui est (sont) susceptible(s) de s’échapper du milieu réactionnel.

Q6 : Faire un bilan des espèces présentes dans le milieu réactionnel à la fin de la première étape (avant la distillation simple). Justifier très brièvement la présence de ces espèces dans le milieu réactionnel.

Q7 : Indiquer le(s) espèce(s) retirée(s) du milieu réactionnel par distillation simple.

3-3) Obtention du principe actif (3)

Q8 : Préciser l’objectif visé lorsque l’on traite la phase aqueuse avec de l’éther diéthylique. Indiquer les espèces retirées de la phase aqueuse.

Q9 : Pourquoi le pH de la solution doit-il être inférieur à 3 lors de la formation du solide (3) ?

4) Analyse des produits

Q10 : Interpréter le spectre I.R. de la métachloropropiophénone (1) donné en annexe (repérer les bandes caractéristiques de la molécule).

Q11 : Quelles bandes caractéristiques du principe actif (3) doit-on trouver sur son spectre I.R. ?

Q12 : Sur la plaque C.C.M. réalisée, peut-on s’apercevoir de la présence de t-butylamine ? Justifier la réponse.

Q13 : Interpréter la plaque C.C.M. obtenue (le calcul des rapports frontaux n’est pas obligatoire).

Q14 : La HPLC est une technique chromatographique analogue à celle de la CCM : les constituants d’un mélange, entrainés par un éluant vont migrer le long d’une phase stationnaire, contenue dans une colonne, à des vitesses différentes, ce qui va conduire à leur séparation. Un détecteur permet d’analyser les constituants à la sortie de la colonne. On mesure T_R, le temps de rétention qui est le temps écoulé entre l’instant où l’échantillon est injecté et celui où le pic correspondant au constituant a atteint sa valeur maximale.

Voici les T_R de deux espèces chimiques :

métachloropropiophénone (1)	T_R = 3,0-3,1 min
(±)-2-(t-butyl-ammonuim)-3’-chloropropiophénone (3)	T_R = 2,1-2,2 min

Au vu du chromatogramme HPLC obtenu à partir de votre solide, peut-on affirmer que le produit synthétisé (3) est le bon et qu’il est pur ? Justifier correctement la réponse.

Q15 : Comparer les deux techniques chromatographiques CCM et HPLC.

5) Rejets des solutions :

Q16 : Indiquer où l’on doit jeter les solutions suivantes :

* soude ayant servi à neutraliser le dibrome ;

* distillat issu de la distillation simple ;

* filtrat issu de la filtration sur verre fritté.

SPECTROSCOPIE INFRAROUGE

Spectre I.R. de la métachloropropiophénone (1)

Nb d’onde (cm^-1)	Transmittance (%)	Nb d’onde (cm^-1)	Transmittance (%)	Nb d’onde (cm^-1)	Transmittance (%)
3066	87	1421	60	904	86
2925	7	1377	48	782	55
2854	15	1214	37	724	82
1697	36	1075	76	699	80
1574	71	1023	85	681	66
1459	34	961	77

Table des nombres d’onde des vibrations de valence et de déformation.

F: fort ; m: moyen ; f: faible

Liaison	Espèce	Nature des vibrations	Nombre d’onde cm^-1	Intensité
O-H	Alcool libre	Valence	3590-3650	F ; fine
O-H	Alcool lié	Valence	3200-3600	F ; large
N-H 2 bandes	Amine primaire	Valence	3300-3500	m
N-H 1 bande	Amine secondaire	Valence
Cdi-H	Alcyne	Valence	environ 3300	m ou f
Ctri-H	Alcène	Valence	3030-3100	m
Ctri-H	Aromatique	Valence	3000-3100	m
Ctet-H	Alcane	Valence	2850-3000	F
Ctri-H	Aldéhyde	Valence	2700-2900	m (2 bandes)
OH	Acide carboxylique	Valence	2500-3200	F à m ; large
	Alcyne	Valence	2100-2260	f
C=O	Aldéhyde et cétone	Valence	1650-1730 abaissement de 20à 30 cm^-1 si conjugaison	F
C=O	Acide carboxylique	Valence	1725-1700	F
C=C	Alcène	Valence	1620-1690	m
C=C	Aromatique	Valence	1450-1600	Variable ; 3 ou 4 bandes
N-H amine	Amine	Déformation	1560-1640	F ou m
Ctet-H	Alcane	Déformation	1430-1480	F
Ctet-H (CH3)	Alcane	Déformation	1370-1390	F ; 2 bandes
Ctet-O	Alcool	Valence	1010-1200	F
Ctet-N	Amine	Valence	1020-1250	m
Ctri-H de -HC=CH- (E) (Z)	Alcène	Déformation Déformation	960-970 670-730	F m
Ctri-H	Aromatique monosubstitué	Déformation	730-770 et 680-720	F ; 2 bandes
Ctri-H	Aromatique 1,2-disubstitué Aromatique 1,3-disubstitué Aromatique 1,4-disubstitué	Déformation Déformation Déformation	735-770 750-800 et 680-720 800-860 F	F F et m ; 2 bandes F

Annexe 1 : Feuille de résultats à rendre avec la copie

Nom :……………… Prénom :…………… Numéro :……………

Masse de produit (3) récupéré :

m =

→ Rendement en (3) R =

Fournir le chromatogramme H.P.L.C. effectué par le jury avec la feuille de résultats.

Joindre la plaque C.C.M.