EXERCICE
174
Autour d’un
médicament : le Tamiflu®
L’oseltamivir, distribué sous la marque commerciale Tamiflu®, est un principe actif de médicament produit à partir de l’acide (-)-shikimique. Il est utilisé dans le traitement et la
prophylaxie de certaines formes humaines du virus de la grippe.
Partie 1
1) La formule de l’oseltamivir est :
Indiquer le
nom des quatre fonctions chimiques présentes dans la molécule d’oseltamivir.
2) En 2008, une synthèse
totale de l’oseltamivir à partir du 2,6-diméthoxyphénol a été mise au point. La première étape
consiste à traiter le 2,6-diméthoxyphénol par le butanolate de potassium : on obtient un anion A.
A réagit avec le 3-bromopentane, par un
mécanisme de type SN2, pour conduire au composé B.
2-1) Préciser le rôle du butanolate
de potassium et écrire l’équation de la réaction mise en jeu.
2-2) Détailler le mécanisme de la réaction de A
avec le 3-bromopentane, après avoir expliqué la
signification du symbole SN2.
2-3) L’étape suivante est une monobromation
de B par le dibrome.
2-3-1)
Indiquer la formule du composé C obtenu.
2-3-2)
Justifier l’orientation de la réaction.
2-3-3)
La bromation se fait ici sans catalyseur parce que le
composé B est beaucoup plus réactif que le benzène. Indiquer un
catalyseur (nom et formule) utilisé habituellement dans ce type de réaction.
La
synthèse industrielle conduit ensuite au dérivé dibromé
qui, après sept autres étapes, permet d’aboutir en définitive au Tamiflu®.
Partie 2 :
synthèse de l’acide (-)-shikimique
Données
|
Élément |
H |
C |
O |
|
Numéro atomique |
1 |
6 |
8 |
Acide (-)-shikimique
(la stéréochimie de l’atome
de carbone n°5 n’est pas précisée ici)
L’extraction de l’acide
(-)-shikimique est réalisée à partir de la badiane
mais son exploitation est limitée du fait de la lenteur de maturation du fruit
et des variables climatiques, d’où l’intérêt d’une synthèse de ce produit.
1) Étude
structurale de l’acide (-)-shikimique.
1-1)
Que signifie le symbole (-) dans le nom : acide (-)-shikimique ?
1-2)
Le nom officiel de l’acide (-)-shikimique est :
acide (3S, 4R, 5S)-3,4,5-trihydroxy-1-cyclohexènecarboxylique.
1-2-1) Expliquer précisément, sur
l’exemple de l’atome de carbone n°3, comment déterminer la configuration
absolue indiquée.
1-2-2) Dessiner la molécule d’acide
(-)-shikimique en précisant cette fois la
stéréochimie autour l’atome de carbone n°5.
1-2-3) Montrer que le spectre
infrarouge donné ci-dessous, est compatible avec la formule de l’acide (-)-shikimique
:
2) L’acide (-)-shikimique peut être obtenu
également par voie de synthèse. Il est notamment synthétisé à partir du (E,E)-1,4-diacétoxybuta-1,3-diène :
Ce diester est chauffé dans le toluène à 90 °C en présence d'une
quantité équimoléculaire d'acide prop-2-ènoïque pour conduire à la formation d'un mélange de produits
qui ont tous la même formule brute C11H14O6.
Après recristallisation dans un solvant approprié, on obtient majoritairement F,
molécule cyclique dans laquelle tous les substituants
sont en position cis par rapport au plan moyen du cycle.
2-1) Donner la formule semi-développée de l’acide prop-2-ènoïque.
2-2) On
rappelle la réaction de Diels-Alder
du buta-1,3-diène avec l’éthylène (ou éthène) :
2-2-1)
Recopier sur la copie le schéma de la réaction de Diels-Alder en l’appliquant aux composés étudiés. Donner la
structure de F.
2-2-2) Pourquoi obtient-on un mélange
avant recristallisation ?
2-3)
La fonction acide carboxylique du composé F est transformée par action du diazométhane
CH2N2 dans l'éthoxyéthane en un
ester G qui fournit
ensuite un produit H dont la formule est la suivante :
2-3-1) Donner la formule
semi-développée de G.
2-3-2) Écrire la formule de Lewis du diazométhane.
2-3-3) Écrire l’équation de la
réaction du diazométhane avec un acide carboxylique
RCOOH.
2-3-4) Proposer une méthode pour
transformer G
en H.
2-4)
H est alors agité dans
l'acétone (propanone) en présence d'acide paratoluènesulfonique
(acide 4-méthylbenzènesulfonique), pour fournir I (C15H22O8).
2-4-1) Rappeler l’équation de la
réaction de l’acétone avec l’éthane-1,2-diol en milieu acide.
2-4-2) Donner le mécanisme de cette
réaction, après avoir indiqué le rôle de l’acide paratoluènesulfonique.
2-4-3) Donner la formule
semi-développée de I.
2-5) I, chauffé dans l'éthoxyéthane en présence d'une base non nucléophile,
fournit un produit J (C13H18O6).Identifier
l'atome d’hydrogène le plus acide de I. En déduire la formule de J.
2-6)
J
est finalement chauffé dans une
solution aqueuse acidifiée puis saponifié à température ambiante et on obtient,
après passage en milieu acide, pour conduire à l'acide shikimique. Indiquer la nature
et l’intérêt des différentes réactions mises en jeu dans cette transformation.