EXERCICE 177


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LE TRAITEMENT DU DIABÈTE

 

Le Mediator® et le Mevacor® sont deux médicaments qui ont été largement prescrits pour lutter contre l’hypercholestérolémie, notamment chez les patients diabétiques.

Le benfluorex est le principe actif du Mediator®, médicament commercialisé en France par les laboratoires Servier de 1976 à 2009 pour ses propriétés hypolipidémiantes, hypocholestérolémiantes, hypoglycémiantes et anorexigènes. Fin 2009, le Mediator® a été retiré du marché français suite à de nombreux cas de maladies cardiaques décelées chez les patients traités et fait encore actuellement l’objet de controverses.

La lovastatine, présente à l’état naturel dans un champignon (le pleurote en huître) et dans la levure de riz rouge, est le principe actif du Mevacor®, médicament toujours commercialisé dans certains pays comme le Canada, les Etats-Unis et l’Espagne. La molécule provoque chez les patients traités un abaissement notable du taux de cholestérol.

 

Partie 1 : Synthèse du benfluorex

BENFLUOREX.gif

Benfluorex A

 

Le Mediator® est constitué d’un mélange racémique de benfluorex A.

 

1) Préciser ce qu’est un mélange racémique.

 

2) Représenter les différents stéréoisomères du benfluorex A. Préciser la (ou les) relation(s) de stéréoisomérie entre les différents stéréoisomères en expliquant la réponse.

 

3)  Première partie d’une voie de synthèse.

 

Le trifluorométhylbenzène B est traité par le chlorure de propanoyle en présence de trichlorure d’aluminium anhydre pour obtenir un produit C. C est dissous dans l’éthanol puis soumis à l’action du tétrahydruroborate de sodium. Après hydrolyse, on obtient un produit D qui présente en spectroscopie Infrarouge les caractéristiques détaillées dans le tableau en annexe (annexe 6).

Le chauffage de D en présence d’acide phosphorique concentré (H3PO4) conduit à un produit E de formule brute C10H9F3 et qui présente la particularité de décolorer l’eau de dibrome. E, mis en solution dans l’hexane, est traité par du bromure d’hydrogène gazeux, sous rayonnement UV. On obtient alors un produit F qui, traité par un grand excès d’ammoniac, conduit à l’amine primaire G.

 

            3-1)  Représenter les composés C, D, E et F dans le tableau de résultats (annexe 5).

            3-2) Formation de C

                        3-2-1) Préciser la nature du mécanisme réactionnel de la réaction conduisant à la formation de C. Détailler ce mécanisme réactionnel.

                        3-2-2) Proposer une explication quant à l’orientation de la réaction.

            3-3) Action du tétrahydruroborate de sodium sur C

                        3-3-1) Donner l’équation de la réaction de la molécule C avec le tétrahydruroborate de sodium.

                        3-3-2) Interpréter le spectre Infrarouge du composé D en complétant le tableau en annexe 6.

            3.-4) Formation de F

                        3-4-1) Choisir parmi les termes suivants celui ou ceux qui décrivent le mieux la réaction de formation de F : addition / élimination / substitution / électrophile / nucléophile / radicalaire.

                        3-4-2) Expliquer les conditions expérimentales choisies pour obtenir le composé F avec la sélectivité voulue.

 

4) Fin de la synthèse.

Le benfluorex est finalement obtenu par réaction de l’amine primaire G sur une molécule H, dérivée de l’acide benzoïque, selon un mécanisme de type SN2.

Proposer dans le tableau de résultats (annexe 5) une molécule H susceptible de convenir pour terminer cette synthèse. Aucune justification n’est demandée.

 

Partie 2 : Synthèse de la lovastatine

 

LOVASTATINE.gif

 

La lovastatine, notée L dans cette partie est représentée ci-dessus.

 

1) Sur l’annexe 7, repérer les atomes de carbone asymétriques sur la molécule de lovastatine L. Préciser combien la lovastatine L possède de stéréoisomères.

2) Indiquer la configuration (ou descripteur stéréochimique) de l’atome de carbone noté 1 en expliquant précisément la démarche suivie.

 

Dans cette partie, on se propose d’étudier les dernières étapes, représentées ci-après, de la synthèse de la lovastatine L, à partir des molécules M et N. On précise que sur la molécule M, le groupe TBS (terbutylsilyle) constitue un groupe protecteur des alcools en formant un éther silylé. La dernière étape de la synthèse correspond à la « déprotection » (en milieu acide aqueux) de l’éther silylé afin de retrouver le groupe hydroxyle.

On précise de plus que le K-sélectride est un agent réducteur qui réagit comme le tétrahydruroborate de sodium et qui permet d’obtenir sélectivement un stéréoisomère de configuration cohérente avec la molécule L.


EXER1773.gif

 

EXER1774.gif

 

3) Représenter les composés O et P et compléter les squelettes des molécules S, V, V’, W et X dans le tableau de résultats (annexe 7).

4) Écrire l’équation de la synthèse de O à partir de N, la bromation se faisant dans le cas présent majoritairement sur le carbone le moins substitué.

5)         5-1) Préciser le mécanisme réactionnel des trois étapes conduisant à la formation de Q à partir de O. Pour simplifier l’écriture, les molécules O et M pourront être abrégées.

            5-2) Comment appelle-t-on les composés phosphorés comme P ? Expliquer la stabilité particulière de P.

6) Donner le nom que porte la réaction de synthèse de R à partir de Q.

7) Donner la formule et le nom des sous-produits obtenus lors de l’utilisation du chlorure de thionyle pour synthétiser S.

8)         8-1) Indiquer le type de la réaction mise en jeu lors du passage de S à T sachant que le LDA diisoprpyl amidure de lithium.

            8-2) Expliquer la formation préférentielle de l’isomère de position T par rapport à un autre isomère de position envisageable.

9) Pourquoi n’a-t-on pas utilisé un organomagnésien pour synthétiser V ?

10) Préciser quelles sont les étapes qui justifient la protection du groupe hydroxyle de la molécule M en éther silylé.


Annexe 5

 

Tableau de résultats de la Partie 1

 

B

 

TRIFLUOROBENZENE.gif

 

C

D

E

 

 

 

 

 

 

 

F

 

 

 

 

 

 

 

G

 

TRIFLUORO2.gif

H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Annexe 6

 

Analyse du spectre IR

 

Principales caractéristiques du spectre IR

Liaison associée

- Large bande de forte intensité vers 3300 cm-1

 

- Série de bandes fines et d’intensité moyenne à 3030, 3063 et 3086 cm-1,

 

- Deux bandes fines et intenses à 1451 et 1493 cm-1

 

- Bande fine et intense à 1078 cm-1

 



Annexe 7

 

Tableau de résultats de la partie 2

 

O

 

P

 

 

 

 

 

Q

R

S

T

U

V

V’

W

X

 

 


SPECTROSCOPIE INFRAROUGE

 

Table des nombres d’onde des vibrations d'élongation et de déformation

 

Ctet : C tétragonal                      Ctre : C trigonal  >C=                 Cdi : C digonal  -Cº

 

Liaison

Nature

Nombre d’onde (cm-1)

Intensité

F : fort ; m : moyen ; f : faible

O-H alcool libre

Elongation

3590-3650

F (fine)

O-H alcool lié

Élongation

3200-3600

F (large)

N-H amine

Élongation

3300-3500

M

N-H amide

Élongation

3100-3500

F

Cdi-H

Élongation

~ 3300

M ou f

Ctri-H

Élongation

3030-3100

M

Ctri-H aromatique

Élongation

3000-3100

M

Ctet-H

Élongation

2850-2970

F

Ctri-H aldéhyde

Élongation

2700-2900

M

O-H acide carboxylique

Élongation

2500-3200

F à m (large)

CºC

Élongation

2100-2260

F

CºN nitriles

Élongation

2200-2260

F ou m

C=O anhydride

Élongation

1800-1850

1740-1790

F

C=O chlorure d’acide

Élongation

1790-1815

F

C=O ester

Élongation

1735-1750

F

C=O aldéhyde et cétone

Élongation

1700-1740

abaissement de ~ 20 à 30 cm-1 si conjugaison

F

C=O acide carboxylique

Élongation

1700-1725

F

C=O amide

Élongation

1650-1700

F

C=C

Élongation

1620-1690

M

C=C aromatique

Élongation

1450-1600

Variable

N=O (de –NO2)

conjugué

Élongation

1500-1550

1290-1360

F

N=N

Élongation

1400-1500

f ; parfois invisible

C=N

Élongation

1640-1690

F ou m

N-H amine ou amide

Déformation

1560-1640

F ou m

Ctet-H

Déformation

1430-1470

F

Ctet-H (CH3)

Déformation

1370-1390

F ; 2 bandes

O-H

Déformation

1260-1410

F

P=O

Élongation

1250-1310

F

Ctet-O-Ctet (étheroxydes)

Elongation

1070-1150

F

Ctet-OH (alcools)

Élongation

1010-1200

 

Ctet-O-Ctri (esters)

Ctri-O-Ctri (anhydrides)

Élongation

1050-1300

F ; 1 ou 2 bandes

C-N

Élongation

1020-1220

M

C-C

Élongation

1000-1250

F

C-F

Élongation

1000-1040

F

Ctri-H de -HC=CH- (E)

                              (Z)

Déformation

Déformation

960-970

670-730

F

M

Ctri-H aromatique monosubstitué

Déformation

730-770 et 680-720

F ; 2 bandes

Ctri-H aromatique

   o-disubstitué  

   m-disubstitué

   p-disubstitué                        

 

Déformation

Déformation

Déformation

 

735-770

750-800 et 680-720

800-860

 

F

F et m ; 2 bandes

F

Ctri-H aromatique

   1,2,3 trisubstitué  

   1,2,4 trisubstitué  

   1,3,5 trisubstitué

 

Déformation

Déformation

Déformation

 

770-800 et 685-720

860-900 et 800-860

810-865 et 675-730

 

F et m ; 2 bandes

F et m ; 2 bandes

F et m ; 2 bandes

Ctet-Cl

Élongation

600-800

F

Ctet-Br

Élongation

500-750

F

Ctet-I

Élongation

» 500

F