LES FOLDAMERES

(Architectures moléculaires repliées artificielles)

Gérard GOMEZ


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Plan de l'étude :

1) Définitions – Foldamères biotiques et abiotiques

                1-1) Définitions

                1-2) Foldamères biotiques et abiotiques

2) Quelques applications

                2-1) Foldamères à visée thérapeutique

                2-2) Foldamères détecteurs moléculaires

                2-3) Foldamères moteurs moléculaires


Le domaine des foldamères s'est imposé au fil des années  comme une branche à part entière de la chimie.

 

1) Définitions – Foldamères biotiques et abiotiques :

            1-1) Définitions :

Les foldamères sont des oligomères non naturels, autostructurés.

En 1998 le chimiste Gellman propose, le nom de foldamères, de l'anglais to fold (plier) ou folding (repliement) à des "polymères possédant une forte tendance à adopter une conformation spécifique compacte"

Cette définition a un peu évolué et en 2000, J.S. Moore propose d'appeler foldamère, "tout oligomère se repliant en un état conformationnellement stable en solution et dont la structure est stabilisée par un ensemble d'interactions non covalentes entre des unités monomériques non adjacentes" ; on voit que cette définition restreint la taille des polymères en ne désignant ainsi que ceux à taille moyenne (quelques kDa) c'est-à-dire les oligomères et précise les interactions qui participent à leur repliement.

Car ces entités ont une aptitude au repliement, ce qu'on a pensé pendant longtemps et jusqu'à récemment être l'apanage des biopolymères.

            1-2) Foldamères biotiques et abiotiques :

On peut séparer les foldamères en deux catégories, les biotiques et les abiotiques.

            - Foldamères biotiques

Ces oligomères tentent de reproduire ce qui se passe naturellement pour les protéines ou les acides nucléiques (ARN, ADN) et on les qualifie de peptidomimétiques lorsqu'elles miment les peptides et de nucléomimétiques lorsqu'elles miment les acides nucléiques.

La structure des protéines provient :

            - pour la structure primaire de l'encombrement des différents acides aminés qui la composent et des angles qu'ils imposent à l'ensemble.

            - pour les structures secondaire, tertiaire et quaternaire des interactions non covalentes de faible énergie (liaisons hydrogène, interactions électrostatiques et de Van Der Walls, interactions p-p (ou p-p stacking)) ou de liaisons covalentes (ponts disulfure) qui permettent une structuration dans l'espace tout en gardant de la flexibilité (par rupture possible des liaisons de faible énergie).

Munies de ces structures tridimensionnelles souvent complexes ces macromolécules naturelles peuvent réaliser des opérations chimiques importantes comme la catalyse, la reconnaissance moléculaire, le stockage et la duplication de l'information, la conversion le transport et le stockage d'énergie.

La structure secondaire en hélice α d'un peptide :

 

HELICE.jpg

 

 

 

 

Il s'agit d'une hélice droite contenant 3,6 résidus d'acide aminé par tour ; la translation par tour lorsqu'on progresse le long de l'hélice est 0,54 nm ; le diamètre est 0,42 nm.

On la désigne par hélice 3,613 , 13 étant le nombre d'atomes du cycle délimité par la liaison hydrogène.

Cette structure est celle qui prédomine dans les foldamères ; les feuillets β, autre grande famille de structure secondaire présente dans les protéines et qui représente 30% des structures naturelles, sont difficiles à reproduire dans les foldamères car ils impliquent des liaisons hydrogène entre des résidus très éloignés.

Les foldamères biotiques sont construits comme les peptides naturels à partir d'acides aminés, mais alors qu'il s'agit exclusivement d'acides a-aminés pour les peptides naturels, on utilise des acides β ou γ ou d aminés non naturels pour les foldamères ; il s'agit dans tous les cas de composés aliphatiques.

On y trouve un enchaînement de fonctions amide,

peptidealpha.gif

peptidebeta.gif

peptidegamma.gif

peptidedelta.gif

Peptide α

Peptide β

Peptide γ

Peptide d

le repliement étant l'œuvre des interactions électrostatiques et de Van Der Walls ainsi que des liaisons hydrogène.

Exemple de β-peptide :

 

BETAPEPTIDE

 

 

 

 

 

 

 

 

Il s'agit d'un β-peptide ; le Poly-β-hAla ; c'est une hélice 12.

 

L'enchaînement des acides aminés peut d'ailleurs être mixte par exemple α/β

peptidealphabeta

Peptide α/β

Gellman a par exemple travaillé sur des peptides naturels dans lesquels il a remplacé des acides aminés α par leurs homologues β.

Comme les peptides naturels ces foldamères se replient en hélice avec un cœur hydrophobe.

C'est ce qui apparaît ci-dessous dans la structure cristallographique du faisceau d'hélice conçu par Gellman (les peptides β sont représentés en cyan) :

FOLDAMERES1

Cette illustration est extraite de la thèse de :

Maëlle Vallade. Reconnaissance de surfaces de protéines par les foldamères d’oligoamides aromatiques. Chimie organique. Université de Bordeaux, 2016.

 

            - Foldamères abiotiques

Les foldamères abiotiques sont construits à partir de "briques" différentes de celles utilisées pour les foldamères biotiques ; elles sont aliphatiques ou aromatiques ; les liens sont divers : amides, urées, imides ou hydrazides.

FOLDAM.gif

 

Ø  En voici un exemple :

ARYLAMIDEFOLDAMERE.gif

Il s'agit d'un mime synthétique de peptides antimicrobiens ; les liaisons hydrogène permettant le repliement sont figurées en pointillés.

 

Ø  En voici un deuxième exemple :

FOLDQUINOLEINE

Cette illustration est extraite de la thèse de :

Jeremie Buratto. Reconnaissance de surfaces protéiques par des foldamères d’oligoamides aromatiques. Cristallographie. Université de Bordeaux, 2014

Il s'agit d'une oligoquinoléine qui mène à une hélice de diamètre 1 nm, de pas 0,34 nm et 2,5 unités par tour. Cette conformation se montrant très stable dans l'eau.

 

2) Quelques applications :

            2-1) Foldamères à visée thérapeutique :

 

            - Directe :

·         La thèse de doctorat de Madame Marie Jouanne intitulée "Conception et synthèse de foldamères à visée thérapeutique" soutenue en 2015 à Caen (dans le cadre de l'Ecole doctorale Normande de biologie intégrative, santé et environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine maritime)) dont le résumé est reproduit ci-dessous, donne un exemple des possibilités que ces foldamères peuvent apporter dans le domaine thérapeutique :

" La maladie d’Alzheimer se caractérise par une évolution lente au cours de laquelle des agrégats de différentes protéines se forment et provoquent une toxicité cellulaire puis une neurodégénérescence. Le peptide β-amyloïde et la protéine tau figurent parmi les principales protéines agrégantes et sont respectivement impliqués dans la formation des plaques et des fibres. Une stratégie pour lutter contre l’évolution de la maladie consiste à réduire la formation de ces agrégats, en particulier dans les phases initiales (inhibition de l’oligomérisation, de la dimérisation). Au vu de l’expérience du laboratoire dans le domaine des foldamères, nous avons pensé concevoir et préparer des composés dont la conformation et l’aménagement fonctionnel pourraient permettre d’interagir avec la ou les séquences de la protéine tau impliquées dans son agrégation. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis dans une nouvelle approche de concevoir et synthétiser plus de quarante nouvelles structures dans le but de perturber le processus d’agrégation de la protéine tau dans le cadre de la recherche de thérapeutiques nouvelles de la maladie d’Alzheimer."

 

·         La brilacidine est un foldamère arylamide peptidomimétique des défensines humaines ; elle a une haute activité contre les bactéries Gram(+) et Gram(-) :

BRILACIDINE.gif

            - Indirecte :

 

Une encapsulation de l'acide tartrique a pu être réalisée par des foldamères ; ils enveloppent complètement la molécule et l'isolent du solvant.

L'hélice (de diamètre variable) qui encapsule cette molécule tourne mais son sens de rotation dépend de l'énantiomère concerné ; c'est une différentiation importante quand on sait que pour des médicaments, deux énantiomères n'ont pas, souvent, le même effet sur l'organisme.

Un exemple de foldamère hélicoïdal permettant l'encapsulation de l'acide L-tartrique :

ENCAPSULATIONACTARTR

En haut à gauche :

Représentation en sphères de la structure de l’acide tartrique L dans la cavité d’une hélice gauche (les chaînes isobutoxy (iBu) et les molécules d’eau ne sont pas représentées).

En haut à droite :

Même représentation en bâtonnets

En haut, au milieu :

Vue de haut du même complexe avec les liaisons hydrogène représentées en pointillés verts.

En bas :

La séquence du foldamère utilisant différents monomères quinoléines (Q), pyridines (P) et 1,8-naphthyridines (N) permettant de créer la cavité, avec l’élément central composé des unités pyridine-pyridazine-pyridine.

Cette illustration est extraite de la thèse de :

Jeremie Buratto. Reconnaissance de surfaces protéiques par des foldamères d’oligoamides aromatiques. Cristallographie. Université de Bordeaux, 2014

 

            2-2) Foldamères détecteurs moléculaires :

 

Leur structure modulable aussi bien en surface qu'au niveau des cavités qu'ils délimitent, leur permet d'avoir des applications dans le domaine de la reconnaissance moléculaire.

 

La thèse de doctorat de Monsieur Antoine Jacquet : " Capsules hélicoïdales d’oligoamides aromatiques : détecteurs moléculaires pour le dosage d’acides organiques du vin" Soutenue en 2017

à Bordeaux (dans le cadre de École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde)) dont le résumé est reproduit ci-dessous nous montre un autre type d'application :

"Les foldamères – structures oligomériques artificielles adoptant une forme repliée définie – permettent la conception de récepteurs moléculaires de type capsule capables de reconnaitre sélectivement certains analytes pertinents du vin. En particulier, des récepteurs sélectifs et affins du fructose, de l’acide tartrique et de l’acide malique ont été identifiés au cours de ces dernières années. Le développement d’une méthodologie de synthèse sur support solide d’un récepteur moléculaire de l’acide gluconique sera abordé dans ce manuscrit. Cette thèse montre également comment certains de ces récepteurs peuvent être convertis en détecteurs capables d’émettre un signal en présence de l’analyte. La démarche est centrée sur l’incorporation d’un fluorophore au sein du site de reconnaissance. Une preuve de concept a ainsi été effectuée avec le dosage par fluorescence de l’acide tartrique. Enfin, le greffage de ce détecteur moléculaire à la surface de particules de silice a été réalisé et ouvre la voie au développement de dispositifs portables pour le dosage des analytes reconnus. De tels détecteurs sont requis par l’industrie du vin afin d’assurer le contrôle des processus biologiques, en particulier durant la fermentation."

 

            2-3) Foldamères moteurs moléculaires :

 

            - Un premier moteur moléculaire auto-assemblé a été produit en 2011 à Bordeaux (CNRS) ; il s'agit d'une tige moléculaire autour de laquelle une hélice foldamère s'enroule spontanément et vient coulisser en reproduisant le mouvement d'un piston :

MOT.jpg

"C'est l'acidité du milieu dans lequel baigne le moteur moléculaire qui contrôle l'avancée de l'hélice sur l'axe : en augmentant l'acidité on pousse l'hélice vers une extrémité de l'axe, car elle possède alors une affinité pour cette portion de la molécule filiforme ; en réduisant l'acidité, on inverse le processus et l'hélice fait machine arrière." (Extrait de l'article de presse du 4 mars 2011 du CNRS intitulé "Une percée dans la conception de moteurs moléculaires"). Ce dispositif pourrait par exemple permettre de fabriquer des muscles artificiels.