Dans l'organisme une biotransformation libère le principe actif et lui permet de jouer son rôle thérapeutique ; le groupe d'atomes libéré concomitamment ne doit bien sûr avoir aucune action pharmacologique ni aucune toxicité.

Un exemple :

Le propacétamol

PROPACETAMOL

est une prodrogue du paracétamol (à usage intraveineux) qui est hydrolysée dans l'organisme par les estérases plasmatiques (enzymes du plasma qui opèrent l'hydrolyse des esters) en

- paracétamol

PARACETAMOL

et en

- N,N-diéthylglycine qui est un acide aminé

DIETHYLGLYCINE

2) Pourquoi des prodrogues ?

On élabore des prodrogues pour plusieurs raisons que l'on va énumérer ; on peut rechercher l'un de ces effets à l'exclusion des autres ou plusieurs d'entr'eux simultanément :

- On aide le principe actif à franchir les barrières de l'organisme (intestinales, hématoencéphaliques, cutanées).

- On modifie la vitesse du métabolisme du médicament (effet retard ou effet prolongé) ;

- On protège certaines molécules de l'acidité prononcée de l'estomac ou de l'activité de certaines enzymes qui les détruiraient.

Remarque : cet effet peut aussi être obtenu autrement, grâce à certaines formulations galéniques.

- On souhaite modifier les propriétés organoleptiques ; on masque l'odeur ou le goût (amertume ….) du médicament.

- On souhaite par exemple que le médicament soit solide plutôt que liquide pour faciliter son conditionnement.

- ….

Essayons à titre d'exemple de comprendre comment une prodrogue peut aider le principe actif à franchir une barrière de l'organisme, par exemple la barrière gastro-intestinale.

Pour cela il faut examiner le devenir d'un médicament administré par voie orale.

3) Devenir, dans l'organisme, d'un médicament administré par voie orale :

3-1) Généralités :

Lorsqu'un médicament est pris par voie orale, il doit passer dans le sang pour agir ; il peut le faire à plusieurs niveaux :

- au niveau buccal car la face inférieure de la langue est tapissée par une muqueuse très mince et fortement vascularisée. La surface d'absorption est faible ; le pH se situe entre 6,7 et 7,0.

- au niveau de l'estomac, la muqueuse est très épaisse et la vascularisation veineuse faible ; le pH se situe entre 2 et 3 ; la surface d'absorption est faible (environ 0,11 m²).

- au niveau de l'intestin qui a une surface d'absorption très importante (environ 300 m² ) et une très forte vascularisation le pH est entre 7 et 8.

En tenant compte de ces données on voit que les médicaments passent dans le sang, en très grande majorité, au niveau de la voie gastro-intestinale, surtout à partir de l'intestin, assez peu au niveau de l'estomac.

Le schéma général du trajet des nutriments et des médicaments est donc le suivant :

TRAJETMED

Dans un premier temps il est nécessaire qu'un médicament se dissolve dans le milieu gastro-intestinal ; dans un second temps qu'il diffuse à travers la paroi gastro-intestinale pour retrouver après un premier passage dans le foie, la circulation sanguine systémique.

On va examiner tour à tour ces deux phases, la dissolution puis la diffusion à travers la paroi.

3-2) Dissolution du médicament :

C'est la solubilité en milieu aqueux (hydrosolubilité) qui va être importante dans cette première phase.

Exemples :

- l'acétylsalicylate de lysine (Aspégic ®)

est un composé plus ionisé en milieu aqueux que l'acide acétylsalicylique (Aspirine ®)

On trouve, en effet dans le sel de lysine des groupes –COO^- et des groupes NH₃⁺.Cela le rend plus soluble en milieu aqueux gastro-intestinal et globalement la résorption est plus rapide et plus complète ; des taux sanguins efficaces sont plus rapidement atteints.

- Le propacétamol cité plus haut qui est un ester du paracétamol (réaction de la fonction acide carboxylique de l'acide aminé diéthylglycine avec la fonction phénol du paracétamol) est plus soluble dans l'eau que le paracétamol seul.

La formulation galénique peut parfois permettre de contrôler plusieurs facteurs concernant cette mise en solution :

- A quel niveau elle aura lieu ; on peut, par exemple, pour éviter que le médicament ne se dissolve dans l'estomac (pH 1 à 3,5) et donc le protéger d'une trop grande acidité (principe actif susceptible d'être dégradé par un pH trop faible ou mauvaise résorption au niveau gastrique) l'enrober d'une substance qui lui permet d'atteindre l'intestin (pH 7 à 8) sans être détruit (forme gastro-résistante).L'enrobage gastro-résistant et entéro-soluble peut être par exemple l'acéto-phtalate de cellulose (annexe1).

- On peut aussi si on souhaite une libération prolongée (pour éviter à l'organisme des pics de concentration) enfermer le principe actif dans une trame qui lui permettra de n'être libéré que petit à petit (annexe 2).

3-3) Franchissement de la barrière gastro-intestinale :

Après leur mise en solution, les médicaments doivent franchir la paroi gastro-intestinale pour se retrouver dans le sang.

Il s'agit de franchir un ensemble de cellules qui forment cette paroi.

Une cellule humaine est délimitée par une membrane plasmique (qui sépare le cytoplasme du milieu extérieur) ainsi structurée :

- Une bicouche phospholipidique faite d'un ensemble de molécules de phosphatidylcholine (voir figure ci-dessous) dont les chaînes carbonées sont à l'intérieur et constituent une phase hydrophobe continue et les têtes hydrophiles placées à l'extérieur.

La bicouche possède une certaine fluidité liée à la température, mais aussi à la nature des acides gras qui la constituent ; ceux insaturés à chaîne courte augmentent cette fluidité.

- Des protéines dites membranaires sont enfoncées dans la bicouche, ou traversent celle-ci (elles sont alors dites transmembranaires) ; on trouve aussi des protéines simplement placées autour de la bicouche qu'on appelle protéines périphériques.

v Ces protéines servent de récepteurs.

v Elles assurent les échanges d'ions (Na⁺, K⁺, …) entre la cellule et son environnement.

PROTEINEBICOUCHE

Cet ensemble, qui globalement est composé de 60% de phospholipides et 40% de protéines, forme une membrane pratiquement imperméable.

Les médicaments devront donc être résorbés et ceci pourra se faire de différentes façons :

· La diffusion passive :

Les molécules traversent la paroi spontanément dans le sens du gradient (du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré).

Ce mode de diffusion est régi par la loi de Fick :

où :

- V est le nombre de molécules traversant la paroi par unité de temps (flux)

- D le coefficient de diffusion de la molécule à travers la paroi

- S la surface de la paroi

- Ce la concentration de la molécule à l'intérieur du tube digestif

- Ci la concentration de la molécule dans le sang

- a l'épaisseur de la paroi.

Cette formule montre que le flux de diffusion est d'autant plus grand que :

- S est grande (surface d'échanges)

- (Ce-Ci) est grande (différence de concentration en molécules qui diffusent entre l'extérieur du vaisseau sanguin et l'intérieur de celui-ci)

- a l'épaisseur de la paroi du vaisseau est plus petite

- D le coefficient de diffusion est grand.

On montre que D est d'autant plus grand que la molécule est soluble dans la paroi ; ce qui implique compte-tenu de la nature de la bicouche que la molécule ne soit pas ionisée ni même trop polaire, qu'elle soit liposoluble donc lipophile, avec un poids moléculaire faible ou moyen (inférieur à 500 Daltons).

Exemple : Le glucose et les acides aminés ne peuvent diffuser par diffusion passive à cause des polarités de leurs molécules ; le glucose (et les glucides en général) à cause des groupes –OH et les acides aminés à cause de leur fonction acide carboxylique –COOH.

Remarques :

Ø La lipophilie d'une molécule est son aptitude à se dissoudre dans une matière grasse. La présence de groupes méthyle (-CH₃), éthyle (-C₂H₅), méthyne =CH- ou les noyaux aromatiques confèrent à une molécule un caractère lipophile. Au contraire les groupements –OH, -COOH, C=O, et les groupes ionisés comme COO^- ou NH₃⁺ confèrent à la molécule un caractère hydrophile donc lipophobe. On apprécie la lipophilie d'une molécule ou plutôt sa balance lipophile/hydrophile en exprimant le coefficient de partage P de cette molécule dans un mélange octan-1-ol/eau c'est-à-dire le rapport entre respectivement les concentrations dans l'octan-1-ol et l'eau. Plus log(P) est élevé et plus la molécule est lipophile.

Pour avoir quelque chance de traverser une membrane plasmique par diffusion passive, log(P) doit être compris entre 1 et 5. La valeur optimale pour une absorption orale étant 1,8.

La noradrénaline joue le rôle d'hormone adrénergique et de neurotransmetteur.

Elle a un log(P) = -2 (P = 0,01). Elle est donc 100 fois plus soluble dans l'eau que dans un solvant organique. Elle est très hydrophile et passe mal la membrane cellulaire.

La chlorpromazine est un psychotrope utilisé dans le traitement des schizophrénies et des phases du trouble bipolaire

Elle doit passer la barrière hémato-encéphalique riche en graisse ; elle a un log(P) =5. Elle est très liposoluble.

Ø L'ionisation d'une molécule qui est un facteur défavorable à la traversée d'une membrane, est bien sûr liée au pH du milieu environnant. Ainsi prenons l'aspirine dont le pKa de la fonction acide carboxylique est 3,5 ; au niveau gastrique de pH = 1 elle est totalement non ionisée et donc bien résorbée, tandis qu'au niveau du duodénum (pH = 7,4) elle est totalement ionisée et la diffusion passive est beaucoup plus difficile.

· Le transport actif :

Certaines molécules ne peuvent passer les membranes (gastro-intestinale ou hémato-encéphalique) car ionisées ou peu lipophiles. Une protéine de transport membranaire va sélectivement reconnaître cette molécule comme étant proche de son substrat endogène et l'aider à traverser la membrane.

Dans certains cas, le transport se fait contre le gradient de concentration et l'énergie nécessaire pour ce faire est fournie par l'hydrolyse de l'ATP :

ATP → ADP + Pi (Phosphate inorganique) + 8 kcal.mol^-1.

3-4) La suite du trajet du médicament :

Parvenu dans le sang un médicament va être distribué dans l'organisme par la circulation générale et il atteint sa cible où il peut alors agir.

Lorsqu'il s'agit d'une prodrogue, la libération du principe actif intervient parfois sous l'effet des enzymes de la muqueuse intestinale, ou parfois au niveau du foie.

La biodisponibilité d'un médicament est la fraction de dose administrée ou du principe actif libéré qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine systémique.

Cette biodisponibilité dépend de beaucoup de facteurs ; pour l'aspirine par exemple elle dépend de la dose absorbée ; elle est de 60% pour moins de 500 mg et 90% pour 1g ou plus. On l'explique par le fait que cette molécule est hydrolysée au niveau hépatique en acide salicylique ; à forte dose, il y a saturation de l'hydrolyse hépatique ce qui permet à plus de molécules non transformées de continuer dans la voie sanguine.

4) Retour sur les prodrogues :

4-1) La pivampicilline

est une prodrogue ; l'ampicilline en est le principe actif.

L'ampicilline

est un antibiotique, une aminopénicilline à spectre large ; elle couvre tout le spectre des pénicillines conventionnelles (comme l’amoxicilline) plus beaucoup d’autres souches comme les entérocoques.

Par absorption orale, il n'y a que 40% de la dose administrée qui est absorbée par l'organisme. La raison de cette mauvaise résorption réside dans la présence du groupe acide carboxylique –COOH qui diminue sa lipophilie.

Afin d'améliorer l'absorption de ce principe actif, on le transforme en pivampicilline

et son taux d'adsorption devient 98%.

On a transformé la fonction acide carboxylique de l'ampicilline en ester ce qui a fait disparaître l'ionisation due à la fonction acide. La molécule de pivampicilline est beaucoup plus lipophile et traverse facilement la bicouche lipidique.

Une fois dans le sang la prodrogue se transforme totalement en ampicilline par hydrolyse enzymatique :

4-2) Le valaciclovir

est une prodrogue dont l'aciclovir est le principe actif.

L'aciclovir

ACICLOVIR

est un antivirus qui permet de bloquer la multiplication du virus de l'herpès dans les cellules infectées. Il est n'est que partiellement résorbé dans le tractus intestinal, la biodisponibilité est comprise entre 15 et 30%.

Le valaciclovir

VALACICLOVIR

lui, est bien résorbé et est rapidement et presque intégralement transformé en aciclovir et valine ; la biodisponibilité de l'aciclovir issu du valaciclovir (1000mg) est de 54%.

C'est la fonction alcool (-OH) de l'aciclovir qui est la cause de la faible lipophilie du principe actif ; en l'estérifiant par la fonction acide carboxylique de la valine, on fait disparaître la polarité et la lipophilie augmente.

Dans le sang l'hydrolyse de la prodrogue, restitue l'aciclovir et la valine.

HYDROVALACICLOVIR

4-3) L'azathioprine

C'est la prodrogue de la 6-mercaptopurine.

La 6-mercaptopurine

possède des propriétés immunosuppressives et cytostatiques que l'on utilise dans le traitement des leucémies.

Sa biodisponibilité est faible, en moyenne de 16% (de 5 à 37%).

L'azathioprine

est très rapidement et presque entièrement résorbé dans le système digestif.

Sa transformation rapide en 6-mercaptopurine est assurée par une ou plusieurs Glutathion-S-Transférase (GST) :

4-4) La L-Dopa

La L-Dopa est la prodrogue de la dopamine.

La dopamine

est un neurotransmetteur (messager chimique entre les neurones) jouant un rôle important dans le fonctionnement du cerveau. Le manque de dopamine dans le système nerveux central provoque la maladie de Parkinson.
La maladie de Parkinson touche une zone du cerveau appelée "locus niger" (substance noire). Cette affection neurodégénérative se caractérise par la destruction progressive des neurones produisant la dopamine impliquée dans le contrôle des mouvements. Il en résulte une diminution significative de celle-ci, diminution responsable des symptômes (notamment moteurs) de la maladie.

La dopamine que l'on pourrait apporter par voie orale ne pourrait passer la membrane hémato-encéphalique à cause de sa lipophilie médiocre.

On administre donc de la lévodopa (L-dopa)

qui peut traverser la membrane hémato-encéphalique par transport actif, grâce au transporteur LAT-1 (L-Amino-acid Transporter 1) qui est une protéine permettant le transport au travers des membranes des acides aminés neutres à longue chaîne.

Parvenue dans le système nerveux, la prodrogue est libérée de son transporteur et transformée en dopamine par décarboxylation enzymatique.

La dopamine ainsi formée permet d'atténuer les symptômes de la maladie de Parkinson.

Remarques :

- La L-Dopa traverse la membrane intestinale par un mécanisme analogue, en utilisant un transporteur commun à plusieurs acides aminés.

- 50 à 70% de la L-Dopa absorbée est décarboxylée au niveau intestinal par la Dopa décarboxylase. Une partie est aussi décarboxylée dans le cerveau avant d'atteindre les noyaux gris centraux. Souvent on associe lors de la prise de la L-Dopa, celle d'un inhibiteur de la Dopa décarboxylase qui empêche la transformation de la L-Dopa avant qu'elle n'atteigne sa cible, ce qui diminue beaucoup la dose administrée pour obtenir le même effet clinique.

5) Conclusion :

Les prodrogues permettent, dans beaucoup de cas, d'augmenter l'efficacité de principes actifs déjà utilisés ; elles s'avèrent donc très utiles à un moment où il devient de plus en plus difficile de trouver des principes actifs nouveaux.

Annexe 1

Acétophtalate de cellulose

C'est un polymère de cellulose constituant, dans certains médicaments, un enrobage qui protège le principe actif et lui permet d'atteindre l'intestin sans avoir été dégradé dans l'estomac (enrobage gastro-résistant).

C'est un dérivé de la cellulose où environ la moitié des groupes –OH de celle-ci sont estérifiés par des groupes acétyles, un quart sont estérifiés par un ou deux carboxyles de l'acide phtalique et le reste des –OH est inchangé.

Cellulose :

WWAB6

Groupe acétyle :

ACETYLE

Acide phtalique :

Annexe 2

Structure d'un comprimé permettant la libération prolongée d'un médicament (système OROS ® push-pull)

Le principe d'action est le suivant :

Plongé dans un liquide moins concentré que la substance osmotique la membrane semi-perméable qui constitue l'enveloppe du comprimé se laisse traverser par celui-ci ; il augmente le volume du compartiment inférieur et la surface de séparation des deux compartiments en se déformant pousse la substance active à l'extérieur par l'orifice de sortie. Cette sortie s'effectue à vitesse constante et est indépendante du pH du liquide qui traverse la membrane semi-perméable. Le délai d'action (temps qu'il faut pour que l'expulsion de la substance active débute) est d'environ 2 heures ; la durée de libération de la substance active est environ 8 heures.

- La membrane semi-perméable est constituée d'acétate de cellulose :

La cellulose est un polymère de formule générale

WWAB6

Un ou plusieurs groupes –OH sont estérifiés par l'acide éthanoïque (CH₃COOH).

- La substance osmotique est constituée de chlorure de sodium (NaCl) et d'un dérivé cellulosique.

- L'orifice de sortie de la substance active a un diamètre qui varie entre 250 et 500µm.

* Article inspiré du sujet de concours général STL SPCL 2017