Blaue Flecken

Blaue Flecken
Wolfgang Werner, Münster

Der Blutfarbstoff wird in seiner Struktur und seiner Funktion vorgestellt. Ebenso wird sein Abbau verfolgt. Ähnliche in der Natur vorkommende Komplexe sind eingeschlossen. Fachausdrücke und Eigennamen werden durch Angaben zu ihrer Etymologie verständlich gemacht.

Blut

„Blut ist ein besonderer Saft“ lässt Goethe Mephisto in Faust I sagen.
Zu Blut haben wir ein emotionales Verhältnis, das sehr verschieden sein kann. Der wissenschaftliche Blick ist ebenfalls sehr vielfältig und wird in der Hämatologie (griech.haima, Blut; logos, Lehre) zusammengefasst. Blut ist eine Suspension von roten Blutkörperchen = Erythrocyten (griech. erythros, rot; cytos, hohl und Zelle), weißen Blutkörperchen = Leucocyten (griech leukos, weiß) und Blutplättchen im Blutplasma. s.Tab.1.
Die zellulären Bestandteile , d.i. der Hämatokrit (Abkürzung : hct) (griech. krites, Richter,) machen bei Männern 43 -50%, und bei Frauen 35-44% des Blutes aus (hauptsächlich Erythrocyten). Dieser Wert gibt auch einen Hinweis auf die Zähigkeit des Blutes. Das Blutplasma, das etwa einen Anteil von etwa 50% des Blutvolumens ausmacht, ist eine leicht gelbliche wässrige Lösung von kolloid gelösten Eiweißstoffen und von Elektrolyten. Die Elektrolyten stehen in einem ähnlichem Verhältnis zueinander wie im Meerwasser. Die Blutmenge eines Erwachsenen beträgt 5 bis 6 Liter.
Das Blut wird vom Herzen im Kreis gepumpt und gesaugt; es ist das Transportmittel für Hormone, Energie liefernde Stoffe, Abbauprodukte, Wirkstoffe und für Sauerstoff zur Energiegewinnung.
Vor der Beschreibung des Blutkreislaufes 1628 durch Wiliam Harvey (1578-1657)gab es schon Vorarbeiten u.a. von Galenos (129-216) und im 13. Jahrhundert von dem arabischen Arzt und Anatom Ibn an-Nafis.

Erythrocyten und der Sauerstofftransport

Die roten Blutkörperchen oder Erythrocyten geben dem Blut die charakteristische Farbe. Der rote Farbstoff ist das Hämoglobin (abgekürzt Hb) ( Abb.3) das Eisen im Hämoglobin ist zweiwertig. Zur Unterscheidung der Wertigkeit des Eisens werden auch die Bezeichnungen: Ferro-Hämin (Fe²⁺) und Ferri-Hämin (Fe³⁺) verwendet. Der farblose Eiweißanteil des Hämoglobins ist das Globin, das seinen Namen von der Form der Erythrocyten, dem Kügelchen (lat.globulus), bekommen hat. Es setzt sich zusammen aus 4 Proteinketten, d. h. aus je 2 α-Ketten und 2 β-Ketten. Das Hämin (Abb1) bezeichnet man als prosthetische Gruppe (griech.prostheos, angebunden); es ist ein Komplex (lat. complexus, zusammenhängend) mit Eisen als Zentralatom, das quadratisch umgeben und gebunden ist über die 4 Stickstoffatome des Porphyrins (griech. porphyreos, purpurrot, Farbe der Purpurschnecke) (Abb.2).
Man bezeichnet Komplexe, bei denen ein Ligand (lat. ligare, binden) über zwei oder mehr Koordinationsstellen an das Zentralatom gebunden sind als Chelatkomplexe (griech. chele, Schere eines Krebses;). Über die vier Stickstoffe bindet das Pophyrin an das Zentralatom Eisen ; einen solchen Liganden bezeichnet man als 4 zähnig. Dieser oktaedrische (ein Oktaeder ist ein Körper mit 8 Flächen und 6 Ecken). Komplex ist der farbgebende Teil des Hämoglobins. Im Hämoglobin nimmt das Imidazol eines Histidins im Globin eine axiale Koordinationsstelle am Eisen ein (Abb.3) und verbindet so beide Teile. Die andere axiale Koordinationsstelle nimmt zunächst ein Wassermolekül ein, das in der Lunge durch ein Sauerstoffmolekül ausgetauscht wird. Dieser Komplex ist die Transportform des Sauerstoffs, der auch als Oxyhämoglobin bezeichnet wird. Das aus der Lunge kommende mit Sauerstoff beladene Blut, das arterielle Blut, ist hell scharlachrot. Nach Abgabe des Sauerstoffs hat das venöse Blut eine purpurrote Farbe.
1960 fanden Linus Pauling und Mitarbeiter keine Unterschiede beim Hämoglobin von Menschen, Gorillas und Schimpansen. Das Bauprinzip des Hämoglobins ist bei allen Säugetieren gleich.
1843 kristallisierte der Professor der Anatomie Ludwig Teichmann-Stawiarski (1823-1895) in Krakau den Farbstoff des Blutes nach Abspaltung des Globins als salzsaures Hämin (Abb.1). Da die Reaktionen zur Gewinnung der Teichmann’schen Kristalle bei Gegenwart des Luftsauerstoffes durchgeführt werden, wird das Zentralatom Eisen²⁺ zu Eisen³⁺ oxidiert.
Die charakteristischen Kristalle (braune rhomboedrische Täfelchen) dienen noch heute zum Nachweis von Blutspuren.
Das Hämin ist auch die prosthetische Gruppe in Myoglobin (griech. myos, des Muskels) sowie verschiedenen Cytochromen (griech. chroma, Farbe ). Myoglobin ist das „Hämoglobin“ der Herz- und Skelettmuskelzellen von Säugetieren und dient als Sauerstoffspeicher, es ist der rote Muskelfarbstoff. Es gibt dem Fleisch die rote Farbe. Wale haben einen 5-10 mal so hohen Myoglobingehalt in ihren Muskelfasern als Landsäugetiere. Man vermutet, dass das Myoglobin als Sauerstoffreservoir dient. 1958 klärt John Kendrew die Struktur des Myoglobins mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse auf. Das Globin des Myoglobins besteht aus einer einzigen Kette von 153 Aminosäuren.

1959 klärte Max Perutz die Struktur des Hämoglobins ebenfalls mittels der Röntgenstrukturanalyse auf. Das Globin des Hämoglobins besteht aus insgesamt 4 Proteinketten davon zwei α-Ketten aus 141 Aminosäuren und zwei β-Ketten aus 146 Aminosäuren.

Beide Forscher erhielten 1962 den Nobel-Preis für Chemie.

Das Globin des Myoglobins ist ein einkettiges Protein aus153 Aminosäuren. Hämoglobin und Myoglobin wurden von Perutz und Kendrew eingehend mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse untersucht. Sie erhielten dafür 1962 den Nobelpreis für Chemie.
Cytochrome (griech.chroma, Farbe)sind farbige Proteine (Chromoproteine), die als wesentliche Katalystoren für Redoxreaktionen bei biochemischen Vorgängen, wie Zellatmung und der Photosynthese wirken.

Blutgifte

Von den Giften, die die Blutbildung (Erythopoese) ( gr. poiisis, bilden) beeinträchtigen (z.B. Benzol oder Dioxin) sei hier abgesehen. Durch die Oxidation des Eisens im Hämin zu Eisen³⁺ wird Methämoglobin (abgekürzt MetHb) gebildet (griech. met(a), nachher anders ). Es kann wohl Sauerstoff binden, aber in der Zelle nicht wieder wie normales Hämoglobin abgeben. Bei längerer Lagerung von Fleisch an der Luft färbt sich dieses grau, auch hier liegt eine Oxidation des zweiwertigen Eisens im Myoglobin vor. Diese Oxidation des Fe²⁺ kann durch anorganische Oxidationsmittel wie z. B. Alkalichlorat oder -Nitrit bewirkt werden. Nitrat in Trinkwasser oder Gemüse kann mikrobiologisch zu Nitrit reduziert werden. Methämoglobinbildung kann auch durch aromatische Amino- und Nitroverbindungen wie z. B. Anilin, Phenylhydrazin und Nitrobenzol ausgelöst werden.
Pökelsalz, das zum Haltbarmachen von Fleisch verwendet wird, enhält neben Kochsalz 0,4- 0,5% Nitrit. Aus Nitrit wird im sauren Milieu im Fleisch Stickstoffmonoixid gebildet, das die Stelle des Sauerstoffs im Myoglobin einnimmt und Nitrosylmyoglobin bildet, ( das auch Nitrosomyoglobin genannt wird). Es hat eine beständige rosarote Farbe; man spricht daher von Umrötung beim Pökelvorgang.
Ein gefürchtetes Blutgift ist das gasförmige und geruchlose Gas Kohlenmonoxid (CO). Es entsteht bei der unvollständigen Verbrennung und ist auch im Zigarettenrauch vorhanden. Es hat eine viel größere Affinität (325 x) zum Hämoglobin als der Sauerstoff und blockiert dessen Bindungsstelle. Ein Gehalt von 0,4% ist innerhalb einer Stunde tödlich. Stickstoffmonoxid (NO) kann ebenfalls die Position des Sauerstoffs am Hämoglobin einnehmen, und außerdem die Oxidation zu Methämoglobin bewirken.
Die Giftwirkung des Cyanids beruht auf der Blockade der Sauerstoff – Bindungsstelle in der Cytochrom-c-Oxidase, dadurch kommt die Zellatmung zum Erliegen, mit der Folge einer inneren Erstickung.
Ein weiterer Mechanismus von Blutgiften Hämotoxinen (gr.toxikon. Gift) )
ist die Hämolyse (gr. lysis, Auflösung), das ist die Zerstörung der Erythrocyten, so dass Hämoglobin austreten kann. Das bedeutet eine Verkürzung der Lebensdauer der roten Blutkörperchen. Zu stark hämolytischen Substanzen zählen: Detergentien, Saponine sowie Schlangen- und Insektengifte.

Auch bei Malaria werden rote Blutkörperchen zerstört.
Die Giftwirkung des übel riechenden Gases Schwefelwasserstoff beruht auf einer Zerstörung des Hämoglobins im Zusammenhang. Außerdem wird vermutet, dass schwermetallhaltige Enzyme, die der Sauerstoffübertragung dienen, inaktiviert werden.

Bluterguss

Normalerweise fließt das Blut in Adern, also Blutgefäßen, an den vom Herzen kommenden, den Schlagadern, kann man den Puls des Herzens fühlen, sie werden Arterien (griech. arteria, „mit Luft gefüllt“ entsprechend der Vorstellung im griech. Altertum) genannt, die Blutgefäße, für Blut, das seinen Sauerstoff abgegeben hat, werden Venen (lat. vena, Blutader) genannt.
Blaue Flecke können verschiedene Ursachen haben: Sturz, Schlägerei, auch als Folge einer Blutentnahme. Der Grund für den Farbfleck ist immer gleich: Blut ist aus den Blutgefäßen in das Weichteilgewebe ausgetreten. Er ist bei einer Tiefe von 0,5 bis 2 mm durch die Haut sichtbar. Mediziner bezeichnen einen solchen Fleck als Hämatom (neulatein d.h. nach dem 13/14.Jh) oma aus dem Griechischen übernommene Endung sächlicher Substantive aus der Medizin, meist mit der Bedeutung 'Geschwulst'. Ausgehend vom Hämoglobin, könnte man rote Flecke erwarten. Der rote langwellige Anteil des Lichts wird stärker absorbiert als der blaue kurzwelligere, der tiefer eindringt und schließlich vom Hämatom gestreut und reflektiert wird, das dadurch blau erscheint. Die gleiche Erklärung gilt für das blaue Aussehen von Adern.
Der blaue Fleck, der besonders am Auge, auch Veilchen genannt wird, wenn die Ursache eine Schlägerei war, verfärbt sich über grün nach gelb-braun als Folge des Abbaus von Hämin ( Abb.1 ) nach Abspaltung von Eisen und des Globins über das grüne Biliverdin (Abb.4) zu dem rot-gelb-braunen Bilirubin (Abb.5) (lat. bilis, Galle; viridis, grün; ruber, rot). Der erste Schritt ist ein oxidativer Angriff am Porphyrinringsystem (s.Abb. 3) an der mit einem Pfeil bezeichneten Stelle unter Verlust des Methin-C-Atoms, es bildet sich Biliverdin (Abb.4) Die Reduktion des Biliverdins zum Bilirubin (Abb.5)erfolgt an der mit bezeichneten Doppelbindung. Bilirubin ist schwerlöslich. Für den Transport wird es löslich gemacht entweder durch die Protein Albumin und dann als primäres Bilirubin bezeichnet. Oder es wird in der Leber mit Glucuronsäure (Abb.6) konjugiert: Eine oder auch beide Carboxylgruppen des Bilirubins werden mit der dem Ringsauerstoff benachbarten Hydroxylgruppe der Glucuronsäure verestert, und dann sekundäres Bilirubin genannt. Die gelbliche Färbung des Blutserums wird von diesem gelöstem Bilirubin verursacht. Bili- in den Namen der Farbstoffe deutet an, dass sie in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden werden, ihr die gelblich grüne Farbe erteilen, und zusammenfassend als Gallenfarbstoffe bezeichnet werden. Die Gallenflüssigkeit wird in den Zwölffingerdarm abgegeben. Das sekundäre Bilirubin wird im Darm bakteriell entkonjugiert und weiter über farbloses Urobilinogen ( griech. uron, Harn, und genein, bilden) zu Urobilin und weiter zu braunrotem Stercobilin umgesetzt, diese Abbauprodukte werden wie das Bilirubin wieder resorbiert und erneut in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden wird. 20% der Gallenfarbstoffe unterliegen so dem enterohepatischen (griech. hepar, Leber; enderon, Darm) Kreislauf, 80% werden mit dem Kot ausgeschieden, für dessen braune Farbe das Stercobilin (Abb.7)(lt. stercus, Exkrement) verantwortlich ist. Die resorbierten Hämoglobin-Abbauprodukte werden zum Teil auch in den Harn ausgeschieden und erteilen ihm die gelbe Farbe. Die Farbstoffe im Harn werden zusammenfassend als Urochrome (griech. uron, Harn) bezeichnet, dabei ist zu beachten, dass der Begriff nicht für eine einheitliche Stoffgruppe steht. Außerdem können auch Stoffwechselprodukte von Nahrungsbestandteilen und Medikamenten zur Farbe des Harns beitragen.
Die Farbintensität der blauen Flecke lässt kontinuierlich nach, da die Abbauprodukte abtransportiert werden. Ein Hämatom ist in der Regel nach 1 bis 3 Wochen verschwunden. Da der weitere Abbau und Abtransport der einzelnen Abbauprodukte mit individuellen Geschwindigkeiten erfolgt, werden Überlagerungen der Farbeffekte beobachtet. Der beschriebene Abbau des Hämins ist kein Sonderfall bei blauen Flecken. Rote Blutkörperchen haben eine Lebensdauer von etwa 120 Tagen. Sie werden in der Milz und der Leber abgebaut. Die Aminosäuren des Globins werden dem Körper wieder zur Verfügung gestellt; ebenso das Eisen, das gespeichert werden kann.
Bei stark erhöhtem Bilirubinspiegel im Blut, wird es durch die Haut und die Lederhaut der Augen als gelbe Farbe sichtbar und als Gelbsucht oder Ikterus (lat. icterus) bezeichnet.
Bei Neugeborenen ist es ein natürlicher Vorgang, dass fetale Erythrocyten vermehrt abgebaut und durch neu gebildete ersetzt werden. Dadurch kommt es zwischenzeitlich zu massiv erhöhten Bilirubin- Werten, die als Gelbsucht sichtbar werden. Gelbsucht bei Erwachsenen kann dem Arzt Hinweise auf verschiedene Störungen geben. Die Phototherapie mit kurzwelligem Licht hat man bis 1984 mit einer vermehrten Photooxidation zu erklären versucht. Das Licht aber bewirkt eine Isomerisierung von 2 Doppelbindungen zu Lumirubin, das besser abtransportiert werden kann.

andere Porphyrine und porphyrinverwandte Verbindungen

Porphyrine sind lebenswichtige Verbindungen, die von fast allen Lebewesen gebildet werden, da sie für die Zellatmung notwendig sind. Die Biosynthese des Tetrapyrrols Porphyrin geht aus von 5-Aminolävulinsäure. Das zentrale Zwischenprodukt ist Protoporphyrin IX (griech. proto, erster ; bzw. Ur-... ) (Abb. 8) in dem schon das aromatische 18 π- System mit 4 Pyrrolringen, die über 4 Methin-Gruppen verbunden sind, vorhanden ist. Auffällig ist die Ähnlichkeit von Hämin (Abb.1) mit Chlorophyll (griech. chloros, hellgrün; phyllon, Blatt, Laub) (Abb.9), in dem Magnesium²⁺ das Zentralatom im ebenen Pophyrin-Liganden ist. Die peripheren Substituenten sind zum Teil verändert, was sich in den Absorptionsspektren widerspiegelt, die zur Unterscheidung der verschiedenen Chlorophylle dienen. Außerdem ist die CH₂-CH₂-COOH –Gruppe am C17 (Nummerierung s. Abb.2) mit dem ungesättigten Diterpenalkohol Phytol (Abb.10) (griech. phyton, Pflanze, Gewächs) verestert.
1940 hat Hans Fischer, München (1881 -1945) die Struktur des Chlorophylls aufgeklärt. Er hatte 1930 den Nobelpreis für die Synthese des Hämins erhalten. Er hat weiter über die Gallenfarbstoffe gearbeitet und 1942 Bilirubin synthetisiert.
Cobalamin ist der Träger des Spurenelements Cobalt. Es wird auch als Vitamin B 12 oder nach seiner Funktion als Coenzym B 12 bezeichnet. Im Cobalamin ist Corrin (Abb.11) (lt. corona, Krone) der ebenfalls vierzähnige Chelat-Ligand für Cobalt²⁺, das ebenfalls wie das Eisen im Hämin oktaedrisch umgeben ist.
Corrin ist verwandt mit Porphyrin: es besteht aus vier reduzierten Pyrrol-Untereinheiten, von denen zwei direkt miteinander verbunden sind. Die anderen drei sind über 3 Methin- Brücken verbunden. Corrin ist nicht so eben wie Porphyrin.
Es wird weder von Pflanzen noch Tieren gebildet, sondern von Mikroorganismen, die in den Magen -Darm -Kanal eingeschleppt werden und sich dort symbiotisch ansiedeln. Auch die industrielle Herstellung des Vitamins B 12 bedient sich der Mikroorganismen, es fällt meist als Nebenprodukt bei der Herstellung von Antibiotika an. Ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin B 12 mittels Bacillus megaterium ist patentiert worden.
Auf den ersten Blick scheint auch Hämocyanin zu dieser Verbindungsgruppe zu gehören. Der Präfix Häm soll aber nur ausdrücken, dass dieser blaue (griech. cyanos, himmelblau) Blutfarbstoff dem Sauerstofftransport bei Gliederfüßlern (Krebse, Spinnen und Insekten) und bei Weichtieren (Muscheln, Schnecken und Kopffüßler) dient. Der Sauerstoff wird von zwei Kupferionen gebunden, die von Aminosäuren komplexiert werden und „ diesem Blut“ die blaue Farbe verleihen.

Tab.1

Unser Blut setzt sich zusammen aus:

48,5 %   Wasser (Blutflüssigkeit oder Blutplasma)
1,08 %   Fett, Zucker, Kochsalz
4,4 %    Eiweiße (Proteine)
42,7 %   rote Blutkörperchen (Erythrozyten)
0,06 %   weiße Blutkörperchen (Leukozyten)
2,14 %   Blutplättchen (Thrombozyten)