Le mot suture a été emprunté au latin sutura, coudre. Par extension, dans le langage courant, le même mot a servi pour les autres moyens utilisés ; l'utilisation d'agrafes est parfois qualifiée de suture mécanique.

Le traitement des plaies par couture est très ancien et les archéologues ont découvert des textes mentionnant l'utilisation de cette technique en Egypte ; c'est le cas du Papyrus découvert par Edwin Smith et daté du XVIIème siècle avant J.C.

L'utilisation d'agrafes est aussi très ancienne ; le principe remonte à plusieurs siècles avant J.C. ; on en trouve des traces dans la médecine indienne, notamment le procédé aux longues fourmis noires : " …L'aide tend la plaie, l'opérateur la tête de l'insecte qu'il pince. Le spasme agrafe les crochets des longues mandibules sur les bords de l'incision. Un coup d'ongle sépare la tête du corselet et l'on retire le corps de la fourmi….." (Histoire des sciences médicales – Tome XXXV – N° 1 – 2001 par Marcel GUIVARC'H)

Le collage est une technique plus récente ….Vers 1960.

Deux dates jalonnent les sutures par couture et marquent des progrès significatifs :

- 1935 Utilisation des principaux fils de synthèse : Synthofil A produit par les laboratoires B.Braun

- 1970 Utilisation de fils résorbables (Dexon, Vicryl)

Préalablement les fils utilisés provenaient de boyaux d'animaux herbivores (Catgut).

2) Les Matériaux des fils de suture

2-1) Les qualités des fils de suture

Les qualités principales d'un fil de suture sont :

- Sa biocompatibilité ; on définit la biocompatibilité comme la capacité d'un matériau à remplir une fonction spécifique avec une réponse appropriée de l'hôte ; un biomatériau étant un matériau non vivant utilisé dans un dispositif médical, à des fins thérapeutiques ou non, et appelé à interagir avec les systèmes biologiques.

- Sa résistance à la rupture qui dépend du matériau utilisé mais aussi de son diamètre.

- Sa souplesse ; d'elle dépend la maniabilité du fil et la bonne tenue des nœuds effectués.

- Son élasticité.

- Une surface lisse doit être la moins coupante possible vis-à-vis des tissus ; elle contribue à une propriété du fil qu'on appelle la glissance.

2-2) Les principaux fils utilisés

On va distinguer

- Les fils résorbables

- Les fils non résorbables

2-2-1) Les fils résorbables

Ces fils vont être éliminés dans les tissus dans un laps de temps allant de 10 jours à 8 semaines ; la résorption du fil s'effectue par hydrolyse ou digestion enzymatique.

On distingue dans cette catégorie de fils, ceux qui sont tressés et ceux qui ne le sont pas (monofils).

2-2-1-1) Fils résorbables tressés

A) Le catgut

C'est un fil réalisé en tressant des filaments obtenus à partir de l'intestin grêle d'herbivores (en particulier moutons). Il se décompose en 10 à 15 jours sous l'effet des enzymes de l'organisme traité.

Son utilisation est mentionnée dans des écrits datant du IIème siècle après J.C. (Claudius Galenus dit Galien médecin grec exerçant à Rome). Il a été très utilisé car très résistant et résorbable. Son utilisation dans un contexte médical est interdit depuis le 31 août 2001 (crise de la vache folle : encéphalopathie spongiforme bovine).

B) Polymère de l'acide glycolique (PGA) (Dexon ®)

L'acide glycolique est le plus simple des acides α-hydroxylés (acides α-alcools)

qui est utilisé dans certains produits de cosmétique (peelings) car il pénètre facilement dans la peau.

Sa synthèse a lieu à partir de l'acide monochloracétique (voir annexe1).

Le polymère correspondant est le PGA ou acide polyglycolique

PGA2

Sa synthèse s'effectue de plusieurs façons et notamment par ouverture de cycle à partir du glycolide (voir annexe 1).

C'est pourquoi le PGA est parfois désigné par polyglycolide.

La réaction de polymérisation peut s'écrire :

Sa résorption dans l'organisme se fait par hydrolyse en moyenne au bout de 42 jours ; on obtient de l'acide glycolique qui entre dans un processus métabolique et finit par être dégradé en CO₂ et H₂O.

HYDROLYSEPGA2

Elle est donc assez rapide ; ce fil est recommandé lorsqu'un rapprochement de courte durée des bords de la plaie est nécessaire.

C) Copolymères lactide-co-glycolide (PLGA)

On modifie les propriétés du PGA en copolymérisant le glycolide (voir annexe 1) avec le lactide, anhydride de l'acide lactique


Acide lactique	Lactide

Copolymérisation :

La formule générale du Poly(lactide-co-glycolide) est

Remarque :

L'équation de copolymérisation de même que la formule générale ci-dessus sont des données globales qui ne préjugent pas de l'agencement des blocs provenant du glycolide ou du lactide.

En modifiant ainsi les propriétés physiques du PGA on permet au composé obtenu de s'adapter aux exigences demandées en chirurgie.

Remarque :

Le PLGA peut aussi résulter de la polycondensation d'acide lactique

ALACTIQUE

et d'acide glycolique

Par estérifications successives, en proportions équimolaires et avec alternance régulière on obtiendrait :

Parmi les copolymères servant à faire des fils de sutures tressés et résorbables on trouve :

- Le polyglactine 910 encore appelé Vicryl

C'est un copolymère composé de 90% d'acide glycolique et 10% d'acide lactique.

Il sert en chirurgie : rapprochement et soutien des tissus mous en général et/ou ligature, spécialement en chirurgie générale, fermeture de peau, chirurgie gastro-intestinale, chirurgie ophtalmologique, gynécologie, obstétrique, chirurgie orthopédique, urologie.

La résistance à la traction disparaît 35 jours après l'implantation. Il est complètement résorbé après 56 à 70 jours par hydrolyse ; on obtient des morceaux de chaînes (oligomères) conduisant aux acides lactique et glycolique qui entrent dans un processus métabolique et finissent par être dégradés en CO₂ et H₂O.

- Le lactomer 9-1 (Polysorb®)

C'est un copolymère composé de 95% d'acide glycolique et 5% d'acide lactique.

Il est utilisé pour rapprocher les tissus mous et/ou les ligatures ainsi qu'en chirurgie ophtalmologique mais ne peut pas être utilisé sur les tissus cardio-vasculaires ou en neurologie.

Il possède une excellente résistance à la traction du noeud et un positionnement aisé du point à l'endroit souhaité.

Sa dégradation totale s'effectue en 56 à 70 jours par hydrolyse puis métabolisation des acides lactique et glycolique obtenus.

2-2-1-2) Fils résorbables monofils

A) Le polydioxanone ou PDO

Un polymère synthétisé en 1984 pour la première fois à partir de la dioxanone

Cette molécule est elle-même obtenue à partir du diéthylène glycol.

Le diéthylène glycol est le dimère de l'éthylène glycol

Le diéthylène glycol subit une déshydrogénation oxydative en présence d'un catalyseur à base de cuivre

SYNTHDIOXANONE

La polymérisation de la dioxanone s'effectue par ouverture du cycle en présence de catalyseurs organométalliques à base de Ti ou Zr ou Al ou Zn ou Sn ….

SYNTHPOLYDIOXANONE

Ce polymère est extrudé en monofilament lorsqu'on l'utilise comme fil de suture.

Ce fil perd 50% de sa résistance à la rupture initiale au bout de 3 semaines et il est complètement absorbé dans les 6 mois en étant métabolisé en CO₂et H₂O.

On voit que ce temps long est avantageux pour les cicatrisations lentes.

Il présente une surface très lisse et est très bien toléré par l'organisme. Il est utilisé dans les applications ophtalmiques notamment.

B) Le Glycolide triméthylène carbonate ou GTMC

C'est un copolymère de glycolide

et de carbonate de triméthylène (voir annexe 2)

Copolymérisation

La formule générale du poly(glycolide co carbonate de triméthylène) est

Remarque :

L'équation de copolymérisation de même que la formule générale ci-dessus sont des données globales qui ne préjugent pas de l'agencement des blocs provenant du glycolide ou du carbonate de triméthylène.

Utilisé comme fil de suture, commercialisé depuis le début des années 1980 sous le nom de Maxon®, ce polymère de composition 67,5% de glycolide et 32,5% de triméthylène carbonate, possède une résistance assez importante ; Il perd 60% de sa résistance au bout de 21 jours et se dégrade en 7 mois environ.

Sa dégradation se fait par hydrolyse ; il y a formation d'oligomères d'abord puis de l'acide glycolique et du CO₂ ; l'acide glycolique est ensuite métabolisé en eau et dioxyde de carbone.

C) Poliglecaprone 25 ou Monocryl

C'est un copolymère de glycolide (75%)

et d'e-caprolactone (25%), lactone qui correspond à l'acide caproïque.

CAPROLACTONE

Copolymérisation

La formule générale du poliglecaprone 25 est

Remarque :

L'équation de copolymérisation de même que la formule générale ci-dessus sont des données globales qui ne préjugent pas de l'agencement des blocs provenant du glycolide ou de l'ε-caprone.

Le monofilament de ce copolymère est utilisé pour la suture des muscles, de la peau et des tissus fragiles.

50 à 60% de sa résistance sont conservés 7 jours après l'implantation ; 20 à 30% après 14 jours ; il ne présente plus aucune résistance après 21 jours.

Sa résorption totale intervient entre 90 et 120 jours après l'implantation.

Cette résorption intervient par hydrolyse, d'abord en libérant des oligomères qui se réduisent peu à peu en acide glycolique et en acide caproïque,acides qui sont ensuite métabolisés en dioxyde de carbone et en eau.

D) Glycomer 631

Copolymère du glycolide (60%)

du carbonate de triméthylène (26%)

et de la dioxanone (14%)

Copolymérisation

GLYCOMER631

La formule générale du glycomer 631 est

GLYCOMER6313

Remarque :

L'équation de copolymérisation de même que la formule générale ci-dessus sont des données globales qui ne préjugent pas de l'agencement des blocs provenant du glycolide, du carbonate de triméthylène et de la dioxanone.

Ce matériau en fil monobrin est utilisé dans les sutures abdominales et les tissus mous.

La résorption totale dans l'organisme intervient en environ 110 jours.

Cette résorption est due à une hydrolyse, d'abord en libérant des oligomères qui se réduisent peu à peu en acide glycolique et en dioxyde de carbone, l'acide glycolique est ensuite métabolisé en dioxyde de carbone et en eau.

2-2-2) Les fils non résorbables

2-2-2-1) La soie naturelle

Composés de fils de soie naturelle tressés, enduits de cire naturelle après tressage, ces fils de suture sont très souples et ont une bonne tenue au nœud. Ils sont utilisés pour la suture ou la ligature de tissus mous y compris en chirurgie dentaire et en neurochirurgie.

La soie est le produit filamenteux des glandes séricigènes des araignées et des larves de divers insectes.

La soie brute (on dit grège) est constituée d'environ 65% de fibroïne, un polypeptide relativement simple dont la composition en acides aminés varie suivant la larve qui l'a produite.

A) La fibroïne de la soie du bombyx du mûrier est une protéine fibreuse constituée de 17 aminoacides principaux ; elle est très riche en glycine (38%), alanine (25%), sérine (13%) tyrosine (12%) mais elle contient aussi de la phénylalanine et du tryptophane :

Glycine (abréviation : Gly)

Alanine (abréviation : Ala)

Sérine (abréviation : Ser)

Tyrosine (abréviation : Tyr)

Phénylalanine (abréviation Phe)

Tryptophane (abréviation Trp)

La structure de la fibroïne est séquencée c'est-à-dire que sa macromolécule est elle-même formée d'éléments macromoléculaires qui diffèrent entre eux par leur constitution. On y trouve de nombreuses séquences Gly-Ala-Gly :

et de nombreuses séquences Gly-Ser-Gly :

arrangées en feuillets plissés antiparallèles dans lesquels les chaînes latérales de l'alanine (-CH₃) et de la sérine (-CH₂OH), désignés par "R" dans la représentation ci-dessous, se glissent dans des "creux" des feuillets voisins. La périodicité de la fibroïne, c'est-à-dire la distance entre deux C=O qui ont la même orientation est de 0,7nm ce qui est compatible avec une telle structure.

La fibroïne est flexible car l'empilement des feuillets n'est maintenu que par des interactions de Van der Walls (liaisons de faible énergie) ; la soie est moyennement extensible car lorsqu'on tire selon l'axe des chaînes constituant les feuillets, on tire sur des liaisons covalentes (liaisons de forte énergie).

Ces zones "microcristallines" (du fait de la très grande uniformité de structure) correspondant à des aminoacides de faible masse molaire, donnent à la soie sa ténacité (aptitude à résister à la déformation ou à la rupture sous un effort continu), sa charge de rupture est d'environ 300N/mm²comme l'acier doux, supérieure à celle de l'aluminium (100N/mm²) ; elles alternent avec des zones amorphes constituées de macromolécules de masse molaire plus élevée (formées avec tyrosine, phénylalanine, tryptophane) réparties statistiquement, assurant à la fibroïne sa résilience (aptitude à subir des efforts brusques ou des chocs sans rupture).

La masse molaire moyenne de la fibroïne se situe entre 350 et 415 kiloDaltons.

B) La séricine et les autres constituants :

Dans la soie grège, directement issue du cocon, la fibroïne est entourée d'un matériau appelé séricine que l'on enlève (décreusage) lorsqu'on souhaite utiliser la soie dans l'industrie textile.

La séricine (entre 20 et 25% du filament de grège) est une protéine constituée par les mêmes aminoacides que ceux de la fibroïne, en proportions différentes. Cette protéine globulaire est de structure amorphe analogue à celle de la gélatine.

Outre la fibroïne et la séricine on trouve de l'eau (environ 12%) et des traces de matières grasses, de matières cireuses, de matières colorantes et de matières minérales.

2-2-2-2) Les polyamides

Les fils de suture en polyamides sont des monofils non résorbables, mais une hydrolyse progressive peut se produire qui diminue leur résistance dans le temps.

Ils sont utilisés pour des fermetures cutanées mais aussi en neurochirurgie en microchirurgie et en ophtalmologie.

Les polyamides sont caractérisés par la répétition du groupement peptidique -CO-NH- qui résulte de la condensation, d’un acide carboxylique et d’une amine :
-COOH + H₂N- -CO-NH- + H₂O

A) Nylon 6-6 :

L'acide adipique

HOOC-(CH₂)₄-COOH

ACADIPIQUE

et l' hexaméthylènediamine

H₂N-(CH₂)₆-NH₂

condensés à 270°C et 10 atm donnent un polymère :

dont le motif (entre crochets dans la formule ci-dessus) est :

- HN-(CH₂)₆-NH-CO-(CH₂)₄-CO-
Cette structure rappelle celle de la kératine des poils (laine) et celle de la fibroïne de la soie..
Remarque : ce nylon est le polyamide 6-6 (amine à 6C et acide à 6C) ; le mot " nylon " qui est une marque, remplace souvent polyamide.

B) Nylon 6

On fabrique couramment un autre nylon, le polyamide 6 dont le motif est -(CH₂)₅-CO-NH-

Le caprolactame est un lactame (amide cyclique) à 7 atomes dans le cycle

CAPROLACTAME

Il peut se polymériser par ouverture de cycle et conduit à un polymère le nylon 6

Très utilisé à la sortie de la guerre comme fibre synthétique (Perlon ®) pour fabriquer notamment des bas, le nylon 6 est aussi utilisé en chirurgie pour des fils de suture en association avec le nylon 6-6 ou seul ; les domaines d'application étant les mêmes que ceux du nylon 6-6.

2-2-2-3) Les polyesters

A) Polytéréphtalate d’éthylène glycol : ou PET

C'est un polymère obtenu par condensation de

- L' acide téréphtalique

- avec le glycol

conduisant au poly(téréphtalate d'éthylène glycol)

C'est un matériau dur et rugueux qui nécessite un traitement de surface au silicone ou au téflon pour pouvoir servir de fil de suture en chirurgie ; ce sont des fils tressés qui sont utilisés.

B) Polybutester :

C'est un copolymère de téréphtalate de butane-1,4-diol (84%)

POLYBUTESTER

et de butane-1,4-diol éthérifié (16%)

La formule générale du polybutester :

POLYBUTESTER3

La formule générale ci-dessus est une donnée globale qui ne préjuge pas de l'agencement des blocs provenant du téréphtalate et du butan-1,4-diol éthérifié.

Le monofil obtenu est très élastique et souple contrairement au fil tressé du polytéréphtalate d'éthylène glycol précédent. Il est utilisé pour les sutures cutanées (chirurgie plastique) et en chirurgie vasculaire et ophtalmique.

2-2-2-4) Polyéthylène et polypropylène

Ces deux matériaux sont des polymères obtenus par addition de molécules insaturées

l'éthène ou éthylène

H₂C=CH₂

et le propène ou propylène

CH₃-CH=CH₂

A) Polyéthylène

Inertie chimique remarquable (structure d’alcane) ; facilité de mise en forme.

En fait il existe deux variétés principales :
- polyéthylène " basse densité " ou PEbd, 0,92-0,94 g.cm^-3, souple, à chaînes ramifiées, dit "haute pression" (1000 atm, 200°C)
- polyéthylène " haute densité "ou PEhd, 0,94-0,97 g.cm^-3, dur, peu ramifié, dit "basse pression"

Il en existe une troisième, le polyéthylène à masse molaire très élevée : HMPE

Dans ce cas, les chaînes sont très longues (plusieurs millions de monomères) et non ramifiées.

Les forces intermoléculaires très nombreuses le long de ces grandes chaînes, renforcent la cohésion de la matière.

La résistance à la traction est bien supérieure à celle des autres polyéthylènes. On parle de polyéthylène à haut module (il s'agit du module d'Young).

Les fils de suture sont réalisés avec du polyéthylène haute densité ou du polyéthylène à masse molaire très élevée ; dans ce dernier cas ce sont des fils multifilaments à grande flexibilité et force importante.

B) Polypropylène

Ressemble au polyéthylène haute densité.

Les fils de suture à base de polypropylène sont des monofilaments, particulièrement indiqués pour la chirurgie fine ; ils ont une très bonne compatibilité tissulaire.

2-2-2-5) Poly(difluorure de vinylidène) ou Poly(1,1-difluoroéthène) ou PVDF (PolyVinyliDene Fluoride)

(C₂H₂F₂)_n

Sa synthèse est radicalaire

Polymère thermoplastique du difluorure de vinylidène (VDF), qui possède une structure semi-cristalline. C'est le plus cristallin des thermoplastiques.

En biotechnologie, on l'utilise pour faire des membranes de transfert des protéines.

Il est donc aussi utilisé dans des applications biomédicales pour faire des fils de suture.

Ce sont des fils souples et présentant une bonne résistance.

Les domaines d'application : la chirurgie cardiovasculaire, la chirurgie ophtalmique et le domaine neurochirurgical.

2-2-2-6) Polytétrafluoroéthylène (PTFE ou Téflon)

En chirurgie : Matériau hautement biocompatible, il est utilisé depuis de nombreuses années pour la production d'implants vasculaires, valves cardiaques notamment.

Pour les sutures il sert à fabriquer un fil monofilament souple et doux permettant de faire des nœuds stables très utilisé en parodontologie. C'est en fait du téflon expansé à 50% d'air (Gore-tex®)

3) Les colles chirurgicales

Souvent on double les sutures par fil en utilisant des colles dites chirurgicales ; ces colles peuvent être aussi utilisées seules dans le cas de plaies pas trop étendues.

Ces colles sont utilisées lorsqu'on souhaite

- une réparation solide et rapide des tissus.

- une suture étanche

- un renforcement de tissus déchirés ou fragiles

- lorsqu'on souhaite le minimum de saignement.

Pour convenir à ces usages, ces colles doivent

- adhérer rapidement aux tissus

- conserver leur pouvoir adhésif en présence d'eau

- préserver la souplesse des tissus

- N'être ni toxiques ni irritantes à court et long terme.

Parmi les colles existantes on peut distinguer trois grandes catégories :

- Les colles dites chimiques (notamment les cyanoacryliques)

- Les colles dites semi-chimiques (GRF)

- Les colles biologiques.

3-1) Les colles chimiques

Nous prendrons comme représentantes de cette catégorie les colles acryliques.

Elles sont à base de cyanoacrylate dont la formule générale est

Plus R est long moins le pouvoir adhésif est prononcé.

Utilisé sous forme liquide, le matériau se polymérise en présence de traces d'humidité (un doublet d'électrons de l'oxygène de l'eau joue le rôle de nucléophile).

……..

La formule générale du polymère peut s'écrire

La prise est rapide (1 à 2 minutes).

Ces colles sont toxiques ; elles provoquent l'inflammation des tissus et il faut donc éviter tout contact avec les tissus vasculaires ou nerveux; cette inflammation est liée à la longueur des chaînes alkyles ; Plus R est long et moindre sera l'inflammation.

Il faut donc trouver une longueur de chaîne permettant une bonne adhérence en réduisant au maximum l'inflammation des tissus.

Il semble que le cyanoacrylate d'octyle est un bon compromis entre adhérence et moindre toxicité. En pratique, le produit le plus utilisé est le cyanoacrylate de 2-octyle (Dermabond ®)

3-2) Les colles semi-chimiques

Nous prendrons comme exemple la colle dite GRF (Gélatine – Résorcinol – Formol)

- La gélatine s'obtient par hydrolyse partielle du collagène.

Le collagène est une protéine fibrillaire structurale qui constitue 30 à 35% des protéines totales de notre corps ; on en retrouve dans la peau, les cartilages, les tendons, les tissus conjonctifs.

Il est formé à partir de 18 acides aminés dont la glycine (33%), la proline et l'hydroxyproline (21%) et l'alanine (10%).

La gélatine est le résultat de la dénaturation de la structure tertiaire de la triple hélice du tropocollagène

- Le résorcinol est un diphénol, le 1-3-dihydroxybenzène

- Le formol est le plus simple des aldéhydes (formaldéhyde ou méthanal)

La colle GRF s'applique en deux temps, d'abord la gélatine et le résorcinol, puis le formol. En effet la gélatine et le résorcinol vont être les matières de base de la colle, la gélatine constituant un prépolymère protéique et formant une matrice, le résorcinol formant un polymère hydrophobe rendant insoluble la matrice et le formol permettant d'une part la polymérisation du résorcinol et d'autre part la réticulation de la gélatine.

Polymérisation du résorcinol avec le formol

Le mécanisme de cette réaction est donné en annexe 3.

Réticulation de la gélatine

Ce sont les groupements aminés libres dans la gélatine et notamment le groupement w-aminé de la lysine qui jouent un rôle dans les réticulations intra et intermoléculaires des chaînes de la gélatine.

GELATINERETICULEE

3-3) Les colles biologiques

Nous prendrons comme exemple les colles de fibrine.

Elles reproduisent ce qui se produit dans l'organisme lors de la dernière phase de la coagulation du sang quand une blessure intervient :

Le fibrinogène, une protéine présente dans le plasma sanguin et fabriquée par le foie, se transforme en fibrine sous l'action d'une enzyme, la thrombine, qui apparaît dans le sang au moment de la coagulation et qui se forme à partir d'une protéine la prothrombine. Cette fibrine est soluble ; l'intervention d'une enzyme de coagulation, le facteur XIII, ramifie la fibrine et la rend insoluble.

En résumé on peut écrire

La fibrine ainsi formée adhère physiquement et chimiquement aux tissus et présente un fort degré de réticulation.

La composition qualitative d'une de ces colles, le Tissucol ® est :

- Du fibrinogène humain

- De la thrombine humaine

- Du facteur XIII humain

- De la fibronectine humaine

- De l'aprotinine bovine

- Du plasminogène humain

Remarque :

La fibronectine est une glycoprotéine qui facilite l'adhésion de la colle aux tissus en se fixant à la fibrine.

L'aprotinine est un polypeptide (58 acides aminés) qui agit comme antifibrinolytique ; elle permet d'éviter une dégradation prématurée du caillot formé ; elle est isolée du poumon de bœuf et a pu être produite par génie génétique.

Le plasminogène est une protéine plasmatique inactive participant à la fibrinolyse en se transformant en plasmine sous l'effet d'activateurs. Elle intervient quand la cicatrisation est avancée pour dissoudre le caillot.

Annexe 1

Synthèse de l'acide glycolique – Formation du glycolide

Synthèse de l'acide glycolique :

Formation du glycolide

Par double déshydratation de deux molécules d'acide glycolique on obtient l'anhydride glycolique ou glycolide.

Annexe 2

Une synthèse possible du carbonate de triméthylène

Remarque

Le mécanisme de cette réaction comporte deux étapes :

Annexe 3

Mécanisme de la réaction résorcinol-formol (d'après Etude mécanistique et structurale des résines R/F par Younes Moussaoui, Elimame Elaloui, Ridha Ben Salem Comptes rendus Chimie volume 15, issue 6 pages 493-498)