Cortisone et corticoides

Les corticoïdes dont fait partie la cortisone, sont des hormones dont la molécule comporte le squelette carboné du stérane à la base de tous les composés appelés stéroïdes.

STERANE

On les qualifie de ce fait d'hormones stéroïdiennes.

Ces molécules sont soit naturellement sécrétées, chez les humains, par les glandes surrénales, soit synthétiques et de structure voisine de celle des hormones naturelles.

Les glandes surrénales, glandes endocrines, sont des masses de 5 à 7 g d'un gris jaunâtre, placées au dessus des reins ; elles sont constituées de deux substances, l'une périphérique, la substance corticale, l'autre centrale, la substance médullaire.
La substance corticale ou corticosurrénale présente trois couches : la couche glomérulée à l'extérieur, la couche fasciculée au milieu et la couche réticulée à l'intérieur. La couche fasciculée élabore à partir du cholestérol, trois groupes d'hormones : les minéralocorticoïdes (aldostérone, régulant l'équilibre des ions sodium et potassium et par là la pression artérielle), les glucocorticoïdes (cortisone et hydrocortisone ou cortisol à action anti-inflammatoire) et les stéroïdes sexuels (androgènes : hommes ; oestrogènes : femmes).
La substance médullaire ou médullo-surrénale secrète l'adrénaline et la noradrénaline qui ont une action vaso-constrictrice, hypertensive, broncho-dilatatrice, hyperglycémiante.

Lorsqu'on parle de corticoïdes on désigne le plus souvent les glucocorticoïdes ; ce sont ces molécules que nous allons étudier.

2) Les glucocorticoïdes :

2-1) Les principaux glucocorticoïdes :

- naturels :

Ce sont la cortisone et le cortisol (ou hydrocortisone)

- synthétiques :

Citons les fludrocortisone, prednisone, prednisolone, 6α-méthylprednisolone, triamcinolone, dexaméthasone et bétaméthasone.

Nous donnerons leur principales caractéristiques plus loin.

2-2) Leur action métabolique :

- Action sur le métabolisme glucidique :

Les glucocorticoïdes sont ainsi nommés car ils agissent sur le métabolisme glucidique ; ils ont en effet une action hyperglycémiante :

Ø En inhibant la consommation de glucose au niveau de cellules variées,

Ø En stimulant dans le foie la transformation des acides gras (provenant des tissus adipeux) et des acides aminés (provenant des protéines des muscles) en glucose, par activation des enzymes clés de la néoglucogenèse (la synthèse de glucose à partir de substances non glucidiques).

- Action sur le métabolisme protéique :

Ils activent le catabolisme des protides pouvant conduire à une hypoprotidémie

- Action sur le métabolisme lipidique :

Ils peuvent conduire à une hyperlipidémie.

2-3) Leurs principales utilisations :

- Les glucocorticoïdes naturels sont principalement utilisés comme traitement substitutif de l'insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison)

- Les glucorticoïdes de synthèse sont principalement utilisés comme anti-inflammatoires, anti-allergiques et immuno-suppresseurs.

Les propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes sont utilisés en thérapeutique depuis 1948.

Le tableau suivant compare les effets anti-inflammatoires des principaux corticoïdes cités précédemment ; les chiffres indiqués permettent une comparaison relative de ces effets, le cortisol étant pris pour référence :

Corticoïde	Action anti-inflammatoire
Hydrocortisone ou Cortisol	1
Cortisone	0,8
Fludrocortisone	10
Prednisone	4
Prednisolone	4
6α-méthylprednisolone	5
Triamcinolone	5
Dexaméthasone	25
Bétaméthasone	25

2-4) Relation entre structure et activité anti-inflammatoire :

Il a été dit que comme les stéroïdes les corticoïdes avaient tous un squelette stérane ; ils ont également tous un squelette prégnane,

qui dérive du noyau stérane par la présence en C10 et C13 d'un groupement méthyle et en C17 d'un groupement éthyle..

Ø Pour avoir une activité anti-inflammatoire, un corticoïde doit posséder les fonctions suivantes :

- fonction cétone en 3

- fonction cétone en 20

- Une double liaison en 4-5 (cycle A)

- Un groupe hydroxyle en 11β.

C'est ce que l'on voit par exemple dans le cortisol :

Remarque :

La molécule de cortisone :

n'a pas de groupe hydroxyle en 11 et ne devrait donc pas avoir de propriété anti-inflammatoire ; en fait c'est parce que la fonction cétone en C11 est réduite (sous l'effet de l'enzyme 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase ou 11βHSD1), en fonction alcool dans l'organisme (la cortisone se transforme donc en cortisol) que l'on constate un effet anti-inflammatoire pour la molécule.

Ø La présence de certaines fonctions renforce l'activité anti-inflammatoire des composés :

- Une double liaison en 1-2 ; c'est par exemple ce qu'on trouve dans la prednisolone :

- Un atome de fluor en 6α ou en 9α ; c'est le cas dans la fludrocortisone (ou 9α-fluorocortisone) :

- Un groupement méthyl en 6α ; avec l'exemple de la 6α-méthylprednisolone :

- Des groupements hydroxyle en C17 et C21 ; c'est ce que nous constatons dans toutes les molécules précédemment citées.

Dans certains corticoïdes et notamment de synthèse on voit plusieurs de ces fonctions cumuler leurs effets ; un exemple bien typique : la bétaméthasone

où il y a une double liaison en 1-2, un atome de fluor en 9α et des groupements hydroxyle en C17 et C21.

2-5) Les glucocorticoides comme anti-inflammatoires, mode d'action :

Il existe dans le cytoplasme cellulaire, un récepteur du cortisol qui lorsqu'il est activé induit une synthèse de protéines comme par exemple la lipocortine-1 ; celle-ci inhibe la phospholipase A2, une enzyme (une hydrolase) qui libère spécifiquement l'acide gras qui estérifie la fonction alcool secondaire du glycérol d'un phosphoglycéride. Si cet acide gras est l'acide arachidonique, sa métabolisation dans l'organisme peut aboutir aux prostaglandines et aux leucotriènes, médiateurs de l'inflammation.

En produisant la lipocortine-1 qui inhibe la phospholipase A2, on comprend alors comment les glucocorticoides contribuent à faire diminuer l'inflammation.

Ce sont des anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS).

Schéma de l'hydrolyse spécifique d'un phosphoglycéride par la phospholipase A2 :

L'acide arachidonique, acide en C₂₀ ayant pour formule topologique :

2-6) Activité minéralocorticoïde des glucocorticoïdes :

Les glucocorticoïdes possèdent une activité minéralocorticoïde assez faible à l'exception du cortisol et surtout de la fludrocortisone.

L'action minéralocorticoïde correspond à l'influence de ces composés sur le métabolisme hydroélectrolytique, rétention du sodium et excrétion du potassium.

Le tableau ci-dessous rappelle l'action anti-inflammatoire des principaux glucocorticoïdes et compare leur action minéralocorticoïdes en prenant l'hydrocortisone comme référence :

Corticoïde	Action anti-inflammatoire	Action minéralocorticoïde
Hydrocortisone ou Cortisol	1	1
Cortisone	0,8	0,8
Fludrocortisone	10	200
Prednisone	4	0,8
Prednisolone	4	0,8
6α-méthylprednisolone	5	0,5
Triamcinolone	5	0,1
Dexaméthasone	25	0,1
Bétaméthasone	25	0,1

3) Biosynthèse du cortisol et synthèses de la cortisone :

3-1) Biosynthèse du cortisol :

La biosynthèse du cortisol à partir du cholestérol se fait suivant le schéma :

Soit avec les formules :

BIOSYNTHCORTISOL

3-2) Synthèses de la cortisone :

3-2-1) Synthèse historique :

La cortisone a été extraite en 1935 par Edward Calvin Kendall de la glande cortico-surrénale des ruminants.

Mais c’est Robert Burns Woodward qui a le premier effectué avec son équipe sa synthèse totale, en partant de la 2-méthoxy-5-méthylcyclohexa-2,5-diène-1,4-dione.

Les principales étapes franchies figurent ci-dessous.

SUITECORTISONE

3-2-2) Une synthèse industrielle :

Les besoins en cortisone et corticoïdes en médecine ont nécessité des recherches pour produire industriellement des stéroïdes avec une fonction oxygénée en C11 qui n’est pas un point habituel de substitution. Une des méthodes a consisté à convertir la diosgénine, saponine extraite des tubercules d'une plante mexicaine (igname) du genre Dioscorea , en progestérone puis par oxydation microbiologique (Rhizopus nigricans) avec un très bon rendement (80 à 90%) en 11-hydroxyprogestérone et finalement, après plusieurs étapes en cortisone.

Puis oxydation microbiologique :

11HYDROXPROGESTER2

Remarque :

L'approvisionnement en diosgénine étant aléatoire, il a fallu se tourner vers une source de matière première plus durable :

le β-sitostérol

SITOSTEROL

constituant 40% des stérols extraits des tourteaux de soja.

Le traitement par un mycobactérium coupe la chaîne en C17 ….

4) Principales caractéristiques des corticoïdes cités :

Bétaméthasone, Cortisol, Cortisone, Dexaméthasone, Fludrocortisone, Prednisolone, 6-α-Méthylprednisolone, Prednisone,

Triamcinolone.

Corticoïdes naturels :

Cortisol
ou
Hydrocortisone
ou
11β, 17α, 21-trihydroxy-
4-prégnène-3,20-dione.

C₂₁H₃₀O₅
Masse molaire :
362,460 g.mol^-1
Fusion :
220°C
Solubilité :
Soluble dans le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, légèrement soluble dans l'eau.
N° CAS :
50-23-7

L'organisme humain produit entre 20 et 30 mg de cortisol par 24 heures, sa concentration sanguine étant de 80 à 150 ng/mL.

Actions anti-inflammatoire et minéralocorticoïde.

Cortisone
ou
17-hydroxy-11-déhydrocortico-
-stérone;
17,21-dihydroxypregn-4-ène-
3,11,20-trione
C₂₁H₂₈O₅
Masse molaire :
360,444 g.mol^-1
Fusion :
222 °C

Solubilité :

Soluble dans l'éthanol et l'acétone ; légèrement soluble dans l'eau, l'éthanol, le benzène, le chloroforme.

N° CAS :

53-06-5

CORTISONE3

Se forme dans l'organisme par oxydation du cortisol sous l'action de la 11-déshydrogénase (la fonction alcool en C11 se transforme en fonction cétone).

La cortisone peut se retransformer en cortisol sous l'effet de l'enzyme 11-β-hydroxystéroïde déshydrogénase ou 11βHSD1.

Il se forme entre 1 et 4 mg de cortisone par 24 heures.

Corticoïdes de synthèse :

Bétaméthasone C₂₂H₂₉FO₅ Aspect : Cristaux (lorsque recristallisé dans l'éthanoate de méthyle). Masse molaire : 392,460 g.mol^-1 Fusion : 232 °C (se décompose). N° CAS : 378-44-9		Action anti-inflammatoire 25 fois supérieure à celle du cortisol ; action minéralocorticoïde très faible.
Dexaméthasone C₂₂H₂₉FO₅ Aspect : Cristaux (lorsque recristallisé dans l'éthanoate de méthyle). Masse molaire : 392,460 g.mol^-1 Fusion : 262 °C N° CAS : 50-02-2		Action anti-inflammatoire 25 fois supérieure à celle du cortisol ; action minéralocorticoïde très faible.
Fludrocortisone C₂₁H₂₉FO₅ Aspect : Cristaux (lorsque recristallisé dans l'éthanol). Masse molaire : 380,450 g.mol^-1 Fusion : 261 °C (se décompose). N° CAS : 127-31-1		Principalement utilisé comme traitement substitutif de l'insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison). Ce corticoïde de synthèse possède un très fort pouvoir minéralocorticoïde (niveau 200 quand le cortisol a un niveau1) ; il retient le sodium et favorise l'excrétion des ions potassium.
Prednisolone C₂₁H₂₈O₅ Masse molaire : 360,444 g.mol^-1 Fusion : 235°C N° CAS : 50-24-8		Glucocorticostéroïde de structure proche de celle du cortisol, utilisé par voie orale, injectable, cutanée, rectale et nasale (Solupred ®, Hydrocortancyl ®). C'est un anti-inflammatoire (A.I.S) utilisé lors d'allergies et d'infections bactériennes.
6-α-Méthylprednisolone C₂₂H₃₀O₅ Aspect : Cristaux. Masse molaire : 374,470 g.mol^-1 Fusion : 232 °C N° CAS : 83-43-2		Molécule utilisée comme anti-inflammatoire (A.I.S) commercialisée sous les noms Medrol®, Solumedrol®.
Prednisone ou 17,21-dihydroxyprégna-1,4-diène-3,11,20-trione. C₂₁H₂₆O₅ Masse molaire : 358,428 g.mol^-1 Fusion : 234 °C (se décompose) N° CAS : 53-03-2		Anti-inflammatoire, anti-allergique, antiprurigineux. Commercialisé sous le nom Cortancyl®.
Triamcinolone ou Fluoxyprednisolone C₂₁H₂₇FO₆ Aspect : Cristaux. Masse molaire : 394,433 g.mol^-1 Fusion : 270 °C N° CAS : 124-94-7		Molécule utilisée dans le traitement de l'eczéma, du psoriasis, de l'arthrite ….