- On peut obtenir l'acétylène par synthèse : ici on compose une molécule à partir de ses deux éléments constitutifs Carbone et Hydrogène. Le mot élément est pris dans son sens chimique.

Le dispositif ci-contre correspond à "l'œuf de Berthelot".

Dans une enceinte ovoïde en verre, vide d'air, Berthelot fait circuler un courant d'hydrogène et provoque un arc électrique entre deux électrodes en carbone (graphite). Il se forme de l'acétylène par réaction de l'hydrogène sur le carbone des électrodes portées à blanc, suivant l'équation :

On met en évidence l'acétylène en faisant barboter le gaz obtenu dans un verre à pied contenant un sel de cuivre (I) en milieu ammoniacal,dissout dans l'eau. On voit le contenu du verre à pied devenir rouge, la couleur de l'acétylure de cuivre (I) :

Remarque 1 : pour éviter que l'acétylène ne se décompose en refroidissant, il faut le "tremper" c'est-à-dire le refroidir brutalement dès sa formation.

Remarque 2 : cette synthèse a contribué à renforcer la démonstration que Wöhler avait faite en 1928 en synthétisant l'urée : contrairement à ce qui est admis à l'époque, aucune "force vitale" n'est nécessaire pour fabriquer un produit organique à partir de substances réputées minérales.

- Parfum de synthèse : On obtient un parfum en mélangeant des extraits naturels avec des entités odorantes fabriquées chimiquement. On oppose dans cette définition Parfum de synthèse et Parfum naturel c'est-à-dire obtenu en mélangeant uniquement des extraits de substances naturelles ; le mot élément a ici un sens plus général : partie d'un tout.

La synthèse consiste dans les deux cas à réaliser des mélanges.

ORGUEAPARFUM

Le parfumeur est tout à fait comparable à un compositeur de musique ; devant son orgue à parfums, multitude de petits flacons enveloppant les senteurs de base, il joue avec les notes, les rapproche, les unit, les renforce ou les assouplit au gré de sa sensibilité, pour atteindre un ensemble qui évoluant en trois temps (tête, cœur, fond) dévoile peu à peu des trésors olfactifs.

Le chimiste n'est pas loin ; sans cesse il tente de repérer dans les fleurs, les fruits, les feuilles, les écorces, les racines, pour ne parler que des végétaux, des principes qu'il extrait par différentes techniques, à chaud, à froid, avec de l'eau ou des solvants et qui viendront enrichir la palette des senteurs nouvelles. Il synthétise aussi un grand nombre de molécules ; cinq pour cent seulement des senteurs des parfums sont dues de nos jours à des molécules extraites de produits naturels.

1-3) Dans le langage courant du chimiste :

- Historiquement :

Faire une synthèse, aux débuts de la chimie organique moderne, c'est reproduire à l'identique des substances naturelles.

Ainsi à la fin du XIXème siècle et au début du XXème a-t-on assisté à une très grande activité de synthèse des alcaloïdes au fur et à mesure de leur découverte et de la mise en évidence de leurs vertus thérapeutiques ; on en citera quelques-unes :

La cocaïne

Alcaloïde extrait des feuilles de coca ; anesthésique local et stimulant du système nerveux central. Son usage prolongé conduit à une grave toxicomanie.
Découverte en 1860 par l'allemand A.Niemann, sa synthèse totale fut menée à bien par Richard Willstäter en 1901.

La L-Nicotine

Un alcaloïde présent dans les feuilles de tabac (2 à 8 % dans les feuilles séchées), a été découverte en 1809 par Louis-Nicolas Vauquelin ; elle a été isolée pour la première fois par les chimistes allemands Posselt et Reimann ; sa structure a été élucidée par Pinner et Wolffenstein en 1895 ; Aimé Pictet (Professeur à Genève) joua un rôle décisif dans sa synthèse en 1903.

L'α-Narcotine

Un alcaloïde de l'opium, extrait du latex du pavot à opium, tout comme la morphine, la codéine, la papavérine ; elle a été découverte en 1817 par Robiquet ; sa synthèse a été menée à bien par W.H.Perkin junior en 1911.

La Mescaline

Un alcaloïde non hétérocyclique ; c'est une substance hallucinogène produite en particulier par le peyotl (Echinocactus williamsii ), cactacée du Mexique et du sud-ouest des Etats-Unis ; c’est le chimiste allemand Ernst Späth qui en réalisa le premier la synthèse en 1919.

La nécessité d'effectuer des synthèses de produits existant naturellement s'imposait lorsque l'extraction de ce composé s'avérait difficile, laborieuse ou lorsque la matière première d'où on l'extrayait existait en quantité insuffisante eu égard aux besoins ; on y avait recours également lorsque les coûts de l'extraction étaient très élevés.

Peu à peu les chimistes ont étendu ce terme aux substances dérivées de ces produits naturels par légères modifications de ceux-ci ; la molécule ainsi obtenue se montrait parfois plus efficace que le produit naturel.

- De nos jours

Le champ d'utilisation du mot synthèse s'est beaucoup élargi.

Effectuer une synthèse c'est obtenir une espèce chimique à partir d'autres espèces, par réaction.

C'est une définition très générale mais qui exclut par exemple les mélanges.

Dans ce contexte une synthèse peut se dérouler en une ou plusieurs étapes, concerner les opérations effectuées en laboratoire ou dans l'industrie (on parle alors de synthèse industrielle) et concerne également des opérations qui font appel à certaines substances habituellement présentes dans les milieux biologiques (enzymes par exemple).

On illustrera cette définition en décrivant deux synthèses, l'une industrielle, l'autre en laboratoire, d'un médicament qui traverse les siècles, l'aspirine.

- Synthèse industrielle :

Plusieurs étapes :

Remarque :

Le phénol a été au départ extrait de la houille. Aujourd'hui, le procédé d'obtention fait appel aux pétroles comme substance naturelle (procédé au cumène)

- Synthèse au laboratoire :

Elle consiste à obtenir l'aspirine par acétylation de l'acide salicylique c'est-à-dire la dernière étape de la synthèse industrielle ci-dessus mais avec d'autres conditions opératoires :

1-4) Dans le langage des chercheurs :

L'utilisation du mot synthèse est alors plus restrictive, on exclut les "synthèses industrielles" par exemple qu'on désigne plutôt par "préparations ou productions industrielles".

On se concentre sur le cœur du problème qui est d'arriver à une molécule M à partir d'une molécule M₀.

En général il s'agit de préparer de grosses molécules comme certains médicaments en plusieurs étapes, souvent très nombreuses M₀-> M₁ -> M₂ -> M₃ -> …… -> M_n ->M.

Le chimiste procède au préalable à une analyse par rétrosynthèse dont le principe est le suivant :

L'idée de base est de partir de la molécule Mqu'on souhaite préparer pour élaborer une voie de synthèse.
On cherche dans les bases de données la (ou les) molécule(s) M_npermettant en une étape d'obtenir M puis la (ou les) molécule(s) permettant d'obtenir M_net ainsi de suite jusqu'à M₀molécule de départ

M₀<= M₁ <= M₂ <= M₃ <= …… <= M_n <=M

Parmi les voies trouvées le chimiste doit ensuite choisir, en fonction du prix de revient, donc du rendement global de la chaîne de réactions....
Un cas simple comme exemple : On veut synthétiser l'octan-4-ol à partir de deux fragments plus petits par exemple à 4 carbones chacun.

La position la plus favorable pour créer une liaison C-C (position stratégique) semble être C4-C5, car on sait qu'un organomagnésien peut agir sur un aldéhyde pour donner un alcool.
L'analyse rétrosynthétique de cette synthèse va s'écrire:

Cet exemple est une synthèse à une étape mais la plupart du temps plusieurs étapes sont nécessaires.
C'est Corey Professeur à Harvard et Prix Nobel 1990 qui a conçu cette technique.

Notion de synthons (building blocks):
Corey a introduit la notion de synthon qui correspond à une partie fictive de la molécule à synthétiser qui a des équivalents réels ; l'un de ces équivalents peut réagir avec un des équivalents réels d'un autre synthon pour donner la molécule recherchée.
Dans l'exemple de l'analyse rétrosynthétique de l'octan-4-ol ci-dessus on peut, pour fabriquer cette molécule penser à deux synthons :

La mise au point des conditions expérimentales (température, pression, catalyseur, temps de réaction) dans un souci d'optimisation du rendement et donc du coût et des conséquences sur l'environnement fait partie intégrante du mot synthèse.

Remarque :

Le principe même de l'analyse rétrosynthétique laisse entrevoir que pour arriver à une molécule complexe, il existe plusieurs molécules de départ.

Le schéma qui suit est un exemple de ce qui a été trouvé lors des tentatives de synthèse du paclitaxel (Taxol) ; découvert en 1971 par les chimistes Wani, Wall et Taylor, le paclitaxel est une substance naturelle que l'on extrait de l'écorce du tronc d'un if du pacifique (taxus brevifolia) où elle existe à raison de 0,02%. Elle a des propriétés anticancéreuses (leucémie et une variété du cancer du poumon) :
Voici les voies de synthèse qui ont été explorées et les précurseurs correspondants :

2) Synthèses totales et synthèses partielles

2-1) Dans l'histoire :

Une synthèse totale désigne aux débuts de la chimie l'obtention d'une molécule à partir de corps simples correspondant aux éléments chimiques qui la constituent ; on retrouve la définition académique du mot synthèse au travers de l'acétylène.

On peut aussi citer la synthèse de l'eau que Lavoisier a réalisée en 1785 à l'aide d'un eudiomètre, en faisant jaillir une étincelle au cœur d'un mélange d'hydrogène et d'oxygène.

2-2) De nos jours :

- La synthèse totale d'une molécule relativement complexe correspond à l'obtention de celle-ci à partir d'une molécule simple. On remarque que cette définition est moins précise et qu'elle n'impose plus qu'on parte des corps simples correspondant aux éléments qui la constituent.

- La synthèse partielle ou semi-synthèse ou hémisynthèse d'une molécule relativement complexe correspond à l'obtention de celle-ci à partir d'une molécule relativement élaborée c'est-à-dire ayant une structure peu éloignée de celle de la molécule à obtenir ; La molécule de départ peut être une molécule existant dans la nature.

Exemple 1

- Synthèse totale :

L'exemple de la préparation industrielle de l'aspirine qui a été donnée dans le paragraphe 1-2) correspond à une synthèse totale au sens actuel ; on part de phénol

et on aboutit à l'acide acétylsalicylique

- Hémisynthèse :

Sa préparation en laboratoire est une synthèse partielle ou hémisynthèse ; on part de l'acide salicylique

et on aboutit à l'acide acétylsalicylique

Exemple 2

- Synthèse totale :

On donnera l'exemple historique de la synthèse de la cortisone :

La cortisone a été extraite en 1935 par Edward Calvin Kendall de la glande cortico-surrénale des ruminants.

Mais c’est Robert Burns Woodward qui a, le premier, effectué avec son équipe sa synthèse totale, en partant de la 2-méthoxy-5-méthylcyclohexa-2,5-diène-1,4-dione :

et en arrivant après de multiples étapes (voir l'annexe 1) à la molécule de cortisone :

- Synthèse partielle :

Les besoins en cortisone et corticoïdes en médecine ont nécessité des recherches pour produire industriellement des stéroïdes avec une fonction oxygénée en C11 qui n’est pas un point habituel de substitution (voir annexe 7) . Une des méthodes a consisté à convertir la diosgénine, saponine extraite des tubercules d'une plante mexicaine (igname) du genre Dioscorea , en progestérone puis par oxydation microbiologique (Rhizopus nigricans) avec un très bon rendement (80 à 90%) en 11-hydroxyprogestérone et finalement, après plusieurs étapes en cortisone.

On part de la diosgénine :

et on arrive après de multiples étapes (voir l'annexe 2) à la molécule de cortisone :

Exemple 3

- Synthèse totale :

La synthèse totale du placlitaxel (Taxol) a nécessité un effort de recherche majeur compte-tenu de l'importance que ce médicament a eu dans le traitement de certains cancers et du fait de sa rareté à l'état naturel et donc de son prix.

Plusieurs voies de recherches ont été indiquées précédemment ; pour l'une d'elles qui a eu des développements industriels, la voie de Holton, le point de départ a été le (-)- camphre :

CAMPHREPLUS

et après de nombreuses étapes, on a obtenu le paclitaxel :

PACLITAXEL

- Synthèse partielle :

En 1989 Holton a également mis au point une semi-synthèse du paclitaxel, en partant de la 10-désacétylbaccatine III, composé que l'on trouve aussi dans l'if européen en plus grande quantité que le paclitaxel lui-même :

DESACETYLBACCATINE

Quelques étapes ont été nécessaires pour parvenir au paclitaxel

PACLITAXEL

3) Synthèses stéréosélectives – synthèses stéréospécifiques :

3-1) Synthèses stéréosélectives :

La définition telle qu'elle apparaît au Journal officiel du 22 septembre 2005 est la suivante :

Synthèse, ou réaction, dans laquelle un ou plusieurs nouveaux éléments de chiralité sont formés dans une molécule substrat et qui conduit à des proportions inégales de produits stéréo-isomères : énantiomères (synthèse énantiosélective) ou diastéréo-isomères (synthèse diastéréosélective).

Schématiquement on peut, en simplifiant, résumer cette définition :

Exemple de synthèse diastéréosélective :

Pour obtenir le (E)-3,4-diméthylhex-3-ène, on peut traiter le 3-bromo-3,4-diméthylhexane par une base forte (voir mécanisme à l'annexe 5)

ELSELECT

Les deux molécules obtenues sont des diastéréo-isomères ; la synthèse est dite diastéréosélective.

Exemple de synthèse énantiosélective : Le Paradisone®

Le dihydrojasmonate de méthyle

ou 3-oxo-2-pentyl-1-cyclopentaneacétate de méthyle a été découvert en 1959 par la firme suisse Firmenich.

Cette molécule possède deux centres stéréogènes, les carbones 1 et 2 et donc 4 stéréo-isomères (voir annexe 6).

Le mélange des 4 stéréo-isomères constitue l'hédione® une fragrance utilisée dans un certain nombre de parfums.

L'un de ces 4 stéréo-isomères, le (+)-1R-cis-3-oxo-2pentyl-1-cyclopentaneacétate de méthyle a une odeur fraîche plus agréable et plus intense que les autres ; cette molécule a été synthétisée et brevetée en 1962 et baptisée Paradisone®.

Le schéma de synthèse de cette molécule est le suivant :

Le rapport diastéréo-isomérique de cette synthèse :

Cis ((1R,2S) + (1S,2R)) / Trans ((1S,2S) + (1R,2R)) = 98/2

Cela signifie qu'on ne recueille pratiquement que les isomères cis (98cis pour 2 trans)

Le rapport énantiomérique :

Cis ((1R,2S)) / Cis ((1S,2R)) = 85/15

Cela signifie que sur 100 molécules cis obtenues, 85 sont (1R,2S) et 15 (1S,2R).

Cette synthèse est donc bien énantiosélective.

3-2) Synthèses stéréospécifiques :

Une synthèse est stéréospécifique si, un ou plusieurs nouveaux éléments de chiralité étant formés dans une molécule substrat, l'un des stéréo-isomères est obtenu exclusivement ou très majoritairement et si, en remplaçant au cours de la même synthèse le substrat par un de ses stéréo-isomères, c'est un autre stéréo-isomère de la molécule d'arrivée qui se forme.

Mais aussi

Exemple de synthèse énantiospécifique :

Pour obtenir l'acide malique on peut hydrolyser en milieu basique l'acide chlorosuccinique.

En hydrolysant l'acide (S)-(-)-chlorosuccinique par une solution d'hydroxyde de potassium on obtient seulement le stéréoisomère (R) de l'acide malique qui est dextrogyre.

L'équation s'écrit (en milieu basique on a la base conjuguée des deux acides) :

C'est bien une réaction stéréospécifique puisqu'on n'obtient qu'un des deux stéréo-isomères et que si on part de l'acide (R)-(+)-chlorosuccinique, seul l'acide (S)-(-)-malique se forme.

Cette réaction est historique car c'est elle qui a permis à Walden de mettre en évidence l'inversion de la configuration (qui a ensuite porté son nom) lors d'une substitution nucléophile de type SN2 (voir mécanisme à l'annexe 3).

Exemple de synthèse diastéréospécifique :

Pour obtenir le 2,3-dibromobutane, on fait réagir le dibrome dans CCl₄ sur le but-2-ène.

- Si le substrat de départ est le (E)-but-2-ène :

On obtient deux molécules identiques (2R,3S)-2,3-dibromobutane à l'exclusion des stéréo-isomères (2R,3R) et (2S,3S).

- Si le substrat de départ est le (Z)-but-2-ène (un diastéréo-isomère du substrat précédent) :

On obtient les stéréo-isomères (2R,3R) et (2S,3S)-2,3-dibromobutane à l'exclusion du composé méso (voir mécanisme à l'annexe 4)

Il s'agit bien d'une réaction d'addition diastéréospécifique.

Remarque :

Toutes les synthèses stéréospécifiques sont stéréosélectives, mais le contraire n'est pas vrai.

Annexe 1

Synthèse totale de la cortisone par Woodward :

SUITECORTISONE

Annexe 2

Synthèse partielle de la cortisone à partir de la diosgénine

Puis oxydation microbiologique :

11HYDROXPROGESTER2

Remarque :

L'approvisionnement en diosgénine étant aléatoire, il a fallu se tourner vers une source de matière première plus durable :

le β-sitostérol

SITOSTEROL

constituant 40% des stérols extraits des tourteaux de soja.

Le traitement par un mycobactérium coupe la chaîne en C17 ….

Annexe 3

Mécanisme de la substitution SN2

On prend l'exemple de l'hydrolyse de l'acide (S)-(-)-chlorosuccinique en milieu basique qui conduit à l'acide (R)-(+)-malique seulement.

MECANISME SN2.gif

La polarisation de la liaison C-Cl fait que le carbone lié à l'atome de chlore est partiellement privé d'électrons et chargé positivement il sera attaqué par les réactifs nucléophiles comme l'ion HO^- . Ce réactif s'approchera de la molécule mais du côté opposé au Cl.

Son approche repousse les électrons de la liaison C-Cl vers le chlore et fait s'éloigner celui-ci de la molécule. La molécule arrive à un état de transition où le substituant est déjà attaché au carbone tandis que le groupe à substituer n'est pas encore totalement détaché.

La structure de l'état de transition est celui indiqué sur la figure, le carbone et ses 3 substituants sont dans un plan tandis que les atomes HO C et Cl sont alignés perpendiculairement au plan.

Puis la molécule se retourne comme un parapluie dans le vent, c'est l'inversion de Walden.

Annexe 4

Mécanisme de l'action du dibrome dans CCl₄ sur le (Z)-but-2-ène